Resultados de eficácia peginterferon alfa-2a

Os estudos clínicos demonstraram que Pegasys (Peginterferon alfa-2a) isoladamente ou em combinação com ribavirina, é eficaz no tratamento de pacientes com hepatite crônica C, incluindo pacientes cirróticos com doença hepática compensada. [61, 62, 63) Previsão de resposta terapêutica Em pacientes que não apresentam resposta viral precoce (definida como atingindo níveis não detectáveis de HCV RNA ou pelo menos uma diminuição de 2 log10 no título de HCV RNA em relação ao basal no final de 12 semanas), tanto a monoterapia com Pegasys (Peginterferon alfa-2a) quanto o tratamento combinado de Pegasys (Peginterferon alfa-2a) e ribavirina apresentarão pouca probabilidade de proporcionar uma resposta viral sustentada na semana 72 com a continuação do tratamento. Entre os pacientes tratados com Pegasys (Peginterferon alfa-2a)/ ribavirina, 97% a 98% dos pacientes sem indicação de resposta viral na semana 12 não atingem resposta viral sustentada na semana 72. Deve-se considerar a possibilidade de descontinuar o tratamento naqueles pacientes que não apresentarem resposta viral. Entretanto, a continuação do tratamento pode ser justificada em determinados pacientes, particularmente aqueles que apresentam cirrose concomitantemente, pois tem sido demonstrado benefício histológico em pacientes não respondedores virais. Pacientes que apresentam uma resposta viral precoce na semana 12 (86% do total de pacientes tratados) apresentam a probabilidade de atingir resposta viral sustentada com um curso completo de tratamento. Nos estudos clínicos, 65% dos pacientes que apresentaram resposta viral precoce atingiram resposta viral sustentada. [64) Geralmente, as determinações virais proporcionam um meio mais confiável de determinar a eficácia da monoterapia com Pegasys (Peginterferon alfa-2a) ou do tratamento combinado de Pegasys (Peginterferon alfa-2a) com ribavirina. Em todos os estudos, a maioria dos pacientes tratados com Pegasys (Peginterferon alfa-2a) isoladamente, ou em combinação com a ribavirina, apresentaram normalização ou melhora da ALT sérica durante o tratamento. Alguns pacientes, entretanto, podem não ter normalizado a ALT até depois que o tratamento se completou, mesmo para pacientes nos quais o HCV RNA se tornou não detectável. Descrições do estudo Monoterapia com Pegasys (Peginterferon alfa-2a) Pacientes com cirrose: Pacientes adultos com hepatite crônica C compensada, com HCV RNA detectável, diagnóstico histológico de cirrose ou transição para cirrose e não tratados previamente com terapia de interferon foram randomizados no estudo NV15495 e receberam tratamento com injeção de Roferon-A (Interferon alfa-2a) 3 MUI, três vezes por semana, injeção de Pegasys (Peginterferon alfa-2a) 90 mg uma vez por semana (qw) ou injeção de Pegasys (Peginterferon alfa-2a)180 mg qw por 48 semanas de terapia seguidas de 6 meses de acompanhamento sem tratamento. [65) O estudo incluiu 271 pacientes cujas características demográficas basais foram: 72% homens, 88% caucasianos, 78% com cirrose e 21% em transição para cirrose, e 56% portadores de genótipo 1. Pacientes com ou sem cirrose: Pacientes adultos com hepatite crônica C compensada, ALT aumentada, anticorpos para VHC, HCV RNA detectável e não tratados anteriormente com terapia de interferon foram incluídos em dois estudos, NV15496 e NV15497. [68, 69) No estudo NV15496, os pacientes foram randomizados para receber tratamento com injeção de Roferon-A (Interferon alfa-2a) 3 MUI, três vezes por semana, injeção de Pegasys (Peginterferon alfa-2a) 135 mg uma vez por semana ou injeção de Pegasys (Peginterferon alfa-2a) 180 mg uma vez por semana durante 48 semanas de terapia seguidas de 6 meses de acompanhamento sem tratamento. [69) O estudo incluiu 639 pacientes cujas características basais foram 68% homens, 86% caucasianos, 18% com cirrose ou transição para cirrose, escore médio de 9 na classificação de Knodell HAI (Índice de Atividade Histológica) e 66% portadores de genótipo 1. [70, 71) No estudo NV15497, os pacientes foram randomizados para receber tratamento com Roferon-A (Interferon alfa-2a) 6 MUI, três vezes por semana por 12 semanas seguido de 3 MUI, três vezes por semana, durante 36 semanas ou injeção de Pegasys (Peginterferon alfa-2a) 180 mcg, uma vez por semana, durante 48 semanas, ambos os grupos seguidos de 6 meses de acompanhamento sem tratamento. [72) O estudo incluiu 531 pacientes cujas características demográficas basais foram 67% homens, 85% caucasianos, 13% com cirrose ou transição para cirrose, escore médio de 9 na classificação de Knodell HAI (Índice de Atividade Histológica) e 62% portadores de genótipo 1. [73, 74) Tratamento combinado de Pegasys (Peginterferon alfa-2a) com ribavirina Foram incluídos em um estudo multicêntrico, pacientes adultos com hepatite C crônica compensada, com HCV RNA (Cobas Amplicor HCV Monitor ? Test, version 2,0),com alanina amonotransferase (ALT) persistentemente anormal, com diagnóstico histológico compatível com hepatite C crônica, e não tratados previamente com interferon e/ou ribavirina (Estudo NV15801). Os pacientes foram randomizados para receberem tanto Pegasys (Peginterferon alfa-2a) 180 mcg s.c. uma vez por semana com placebo, Pegasys (Peginterferon alfa-2a) 180 mcg s.c. uma vez por semana com Copegus 1000 mg (peso corporal <75 kg) ou 1200 mg (peso corporal = 75 kg), ou interferon alfa-2b mais ribavirina (controle ativo) durante 48 semanas de tratamento seguidas por 24 semanas de acompanhamento sem tratamento. A designação para o tratamento com Copegus ou placebo foi feita de modo cego. Neste estudo, foram incluídos 1121 pacientes cujas características demográficas basais foram: 71% homens, 84% caucasianos, 13% com cirrose e 65% portadores de genótipo 1. A resposta viral sustentada foi definida como HCV RNA não detectável ao final do tratamento, medido pelo teste qualitativo Cobas Amplicor HCV Test, version 2,0. As respostas virais e histológicas de Pegasys (Peginterferon alfa-2a) 180 mcg e nos grupos de comparação encontram-se resumidos nas Tabelas 2 e 3, respectivamente. Em ambas as avaliações virais e histológicas, foi demonstrada a superioridade de Pegasys (Peginterferon alfa-2a) em comparação com o interferon alfa-2a. Os pacientes tratados com Pegasys (Peginterferon alfa-2a)180 mcg apresentaram resposta virológica sustentada global de 30% nos pacientes com cirrose e de 35% nos pacientes sem cirrose. Nos estudos NV15496 e NV15497, as respostas foram de 25% e 50% em pacientes com genótipo 1 e genótipo não-1, respectivamente. Tabela 2 - Respostas virais*, intenção de tratamento. Monoterapia com Pegasys NV15496 e NAV15497 (com e sem cirrose) Monoterapia com Pegasys NV15495 (com cirrose) Pegasys + Ribavirina NV15801 (com e sem cirrose) Roferon-A (Interferon alfa-2a) Pegasys (Peginterferon alfa-2a) Roferon-A (Interferon alfa-2a) Pegasys (Peginterferon alfa-2a (Interferon alfa-2b) + ribavirina Pegasys (Peginterferon alfa-2a) + ribavirina 6/3 MIU + 3 MUI (N=478) 180 mcg (N=701) 3 MUI (N=88) 180 mcg (N=87) 3MUI (interferon..alfa-2b) + Ribavirina 1000/1200 mg (N=444) 180 mcg Pegasys + Ribavirina 1000/1200 mg (N=453) Resposta ao Final do tratamento 22% - 28% 55% - 69% 14% 44% 52% 69% Resposta sustentada global 11% - 19% 28% - 39% 8% 30% 45% 56% Resposta sustentada Genótipo 1** 7% - 7% 21% - 28% 2% 15% 36% 46% Resposta sustentada Genótipo 2/3 20% - 38% 39% - 57% 15% 53% 61% 76% * A resposta virológica em qualquer tempo foi definida como HCV RNA indetectável medido pelo AMPLICOR HCV Monitor, versão 2.0 (limite de detecção de 100 cópias/mL equivalentes a 50 Unidades Internacionais/mL). Tabela 3 - Respostas histológicas, pacientes com biópsias pareadas [67, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82) NV15495 (com cirrose) NV15496 NV15497 Roferon-A (Interferon alfa-2a) Pegasys (Peginterferon alfa-2a) Roferon-A (Interferon alfa-2a) Pegasys (Peginterferon alfa-2a) Roferon-A (Interferon alfa-2a) Pegasys (Peginterferon alfa-2a) 3 MUI (N=55) 180 mcg (N=68) 3 MUI (N=147) 180 mcg (N=160) 6 MUI/3MUI (N=167) 180 mcg (N=184) Resposta histológica global 17 (31%) 37 (54%)** 66 (45%) 93 (58%)** 92 (55%) 116 (63%) Mediana do HAI basal 13 14 10 10 10 9 Mediana da mudança em relação ao índice basal 0,0 -3,0 -1,0 -2,0 -2,0 -2,0 Resposta histológica em não respondedores virológicos 13/50 (26%) 15/43 (35%) 51/128 (40%) 53/110 (48%) 55/124 (44%) 47/100 (47%) *A resposta histológica foi definida como diminuição ¦ a 2 pontos no escore total da classificação HAI ao final do acompanhamento, quando comparado ao pré-tratamento. ** P < 0,025, avaliado pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por centro. Ao final do acompanhamento, 80% dos pacientes que apresentavam biópsias pareadas e foram tratados com a combinação Pegasys + ribavirina apresentaram resposta histológica, em comparação dom 72% e 76% nos grupos tratados com Pegasys + interferon alfa-2b + ribavirina, respectivamente. A resposta histológica foi definida como uma diminuição de = 2 pontos no escore total HAI ao final do acompanhamento em comparação com a avaliação basal. As biópsias pareadas foram obtidas em 17% dos pacientes. [83) O tratamento com Pegasys (Peginterferon alfa-2a) 180 mcg causa a diminuição das concentrações de RNA viral para níveis indetectáveis (menos de 100 cópias/mL, equivalente a menos de 50 Unidades Internacionais/mL), conforme medido pelo Amplicor HCV Monitor, versão 2.0, em alguma ocasião durante a terapia, em 71% e 82% dos pacientes dos estudos NV15496 e NV15497, respectivamente. No estudo NV15495, no qual 78% dos pacientes apresentavam cirrose, o tratamento com Pegasys (Peginterferon alfa-2a) 180 mg causou diminuição das concentrações de RNA viral para níveis indetectáveis, em alguma ocasião durante a terapia, em 55% dos pacientes. É improvável que os pacientes que não apresentaram níveis indetectáveis de HCV RNA (ou pelo menos queda de 2 log10 no título de HCV RNA em relação à avaliação basal) ao final de 12 semanas de terapia com Pegasys (Peginterferon alfa-2a) 180 mcg atinjam resposta virológica sustentada com a continuação do tratamento. Deve ser levada em conta a descontinuação da terapia após se encontrarem disponíveis os resultados virológicos, uma vez que < 2% dos não respondedores terão resposta virológica sustentada. Porém, o tratamento continuado com Pegasys (Peginterferon alfa-2a) pode ser justificado numa análise individual dos pacientes, especialmente naqueles que apresentaram cirrose concomitante, pelo benefício histológico demonstrado em não respondedores virológicos (vide Tabela 3). Cabe ressaltar que apenas 3% dos pacientes tratados com Pegasys (Peginterferon alfa-2a) 180 mcg em estudos clínicos requereram descontinuação prematura durante as 12 semanas de terapia devido a eventos adversos. Em todos os estudos, a maioria dos pacientes tratados com Pegasys (Peginterferon alfa-2a) apresentaram normalização ou melhora da ALT sérica durante a terapia. Porém, a ALT poderá não se normalizar, inclusive em pacientes nos quais o HCV RNA tornou-se indetectável, até após ter sido concluído o tratamento com Pegasys (Peginterferon alfa-2a). Tanto com a normalização como com a não normalização da ALT, a determinação virológica fornece meios mais confiáveis para determinação da eficácia do tratamento com Pegasys (Peginterferon alfa-2a). Anticorpos anti-interferon Somente 1% a 2% dos pacientes tratados com Pegasys (Peginterferon alfa-2a) 180 mcg desenvolveram anticorpos neutralizantes anti-interferon nos estudos NV15496 e NV15497, respectivamente.