Interações medicamentosas repaglinida

Sabe-se que vários fármacos influenciam o metabolismo da glicose/ repaglinida, portanto possíveis interações devem ser consideradas pelo médico. Dados in vitro indicam que a repaglinida é metabolizada predominantemente pelo CYP2C8 e CYP3A4. Dados clínicos de voluntários sadios confirmam o CYP2C8 como sendo a enzima mais importante envolvida no metabolismo da repaglinida, apenas com efeito limitado de fortes inibidores do CYP3A4, mas a contribuição relativa pode ser aumentada se o CYP2C8 é inibido.
Consequentemente, o metabolismo e o clearance da repaglinida, podem ser alterados por fármacos que influenciam estas enzimas do citocromo P-450 através da inibição ou indução. Deve-se tomar cuidado especial quando ambos inibidores do CYP2C8 e CYP3A4 são administrados simultaneamente com a repaglinida.
Um estudo de interação medicamentosa em voluntários sadios demonstrou que a coadministração de genfibrozila (600 mg duas vezes ao dia), um inibidor do CYP2C8, e repaglinida (uma dose única de 0,25 mg) aumentou 8,1 vezes a AUC da repaglinida e 2,4 vezes a Cmax e prolongou a meia-vida de eliminação (t½) de 1,3 para 3,7 horas, resultando possivelmente em um maior e mais prolongado efeito redutor da glicemia pela repaglinida. O uso concomitante de genfibrozila e repaglinida deve, portanto, ser evitado. Se a combinação for considerada necessária, a glicemia deve ser cuidadosamente monitorada e a dose de repaglinida reduzida, se necessário.
A co-administração de itraconazol, um inibidor do CYP3A4, com genfibrozila e repaglinida, no mesmo estudo, resultou em um efeito ainda mais pronunciado; a AUC da repaglinida aumentou 19,4 vezes e a t½ aumentou de 1,3 para 6,1 horas. A co-administração de trimetoprima (160 mg duas vezes ao dia), um fraco inibidor do CYP2C8, e repaglinida (uma dose única de 0,25 mg) resultou em pequenos aumentos na AUC da repaglinida, Cmax e t½ (1,6 vezes, 1,4 vezes e 1,2 vezes, respectivamente) sem efeitos estatisticamente significativos sobre os níveis de glicose no sangue. Esta ausência de efeito farmacodinâmico foi observada com uma dose subterapêutica de repaglinida. Uma vez que o perfil de segurança desta associação não foi estabelecido com doses superiores a 0,25 mg de repaglinida e 320 mg de trimetoprima, deve-se ter cautela no uso concomitante. Se o uso concomitante for necessário, um controle cuidadoso da glicemia e uma monitoração clínica rigorosa deverão ser realizados. A rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, mas também do CYP2C8, atua tanto como um indutor quanto como um inibidor do metabolismo da repaglinida. O pré-tratamento de sete dias com rifampicina (600 mg), seguido pela co-administração de repaglinida (uma dose única de 4 mg) no 7° dia, resultou numa AUC 50% menor (efeito de uma indução e inibição combinada). Quando repaglinida foi administrada 24 horas após a última dose de rifampicina, uma redução de 80% da AUC da repaglinida foi observada (efeito de indução apenas).
O uso concomitante de rifampicina e repaglinida pode, portanto, induzir uma necessidade de ajuste de dose da repaglinida, que deve ser baseado em controles cuidadosos da glicemia, no início do tratamento com rifampicina (inibição aguda), após a administração (misto de inibição e indução), na interrupção (somente indução) e até aproximadamente uma semana após a descontinuação da rifampicina, quando o efeito indutor desta não está mais presente.
A co-administração de claritromicina (250 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor baseado no mecanismo do CYP3A4, com repaglinida (uma dose única de 0,25 mg) aumentou ligeiramente a exposição da repaglinida (a AUC aumentou 1,4 vezes e a Cmax 1,7 vezes) e o acréscimo médio da AUC de insulina sérica aumentou 1,5 vezes (e Cmax 1,6 vezes).
O cetoconazol (200 mg ao dia), um potente inibidor do CYP3A4, mostrou um aumento limitado na exposição média da repaglinida (a AUC aumentou 1,2 vezes e a Cmax 1,6 vezes), com perfis de glicemia alterados em menos de 8%, quando administrados concomitantemente (uma dose única de 4 mg de repaglinida).
A co-administração de cimetidina, nifedipina ou sinvastatina com repaglinida, todos substratos do CYP3A4, não alterou significativamente os parâmetros farmacocinéticos da repaglinida.
Estudos de interação medicamentosa realizados em voluntários sadios demonstraram que a repaglinida não teve efeito clinicamente relevante nas propriedades farmacocinéticas da digoxina, teofilina ou varfarina. Desse modo, não é necessário o ajuste da dose de digoxina, teofilina ou varfarina na co-administração com repaglinida.
Um estudo clínico farmacocinético em voluntários sadios demonstrou que a administração concomitante de contraceptivos orais (etinilestradiol/levonorgestrel) não alterou a biodisponibilidade total da repaglinida para um grau clinicamente relevante, embora os níveis de pico da repaglinida ocorressem mais cedo. A repaglinida não teve efeito clinicamente significativo sobre a biodisponibilidade do levonorgestrel, mas os efeitos sobre a biodisponibilidade do etinilestradiol não podem ser excluídos.
As seguintes substâncias podem aumentar e/ou prolongar o efeito hipoglicemiante da repaglinida: genfibrozila, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, trimetoprima, outros antidiabéticos, inibidores da monoamina oxidase (IMAO), agentes beta-bloqueadores não- seletivos, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), salicilatos, antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), octreotida, álcool e esteroides anabólicos. As seguintes substâncias podem reduzir o efeito hipoglicemiante da repaglinida: contraceptivos orais, rifampicina, barbitúricos e carbamazepina, tiazidas, corticosteroides, danazol, hormônios da tireoide, octreotida e simpatomiméticos.