Características farmacológicas combigan

Descrição Farmacodinâmica-Mecanismo de ação
COMBIGAN® (tartarato de brimonidina 0,2% e timolol 0,5%) é uma solução de uso oftálmico, que reduz a pressão intraocular (PIO) pela redução da produção de humor aquoso e pelo aumento do fluxo de saída uveoescleral, apresentando, portanto, propriedades antiglaucomatosas. É constituída pela combinação de um agonista alfa-2-adrenoceptor seletivo, a brimonidina (ou L-tartarato de 5-bromo-6-(2- imidazolidinil idenoamino) quinoxalina), mais um agente bloqueador dos receptores beta-adrenérgicos não seletivo, o timolol (ou, maleato de (-)-1-(terc-butilamino)-3-[(4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-il)- oxi]-2-propanol). Essas substâncias são utilizadas individualmente para controlar a pressão intra-ocular em humanos. A pressão intra-ocular (PIO) elevada representa o principal fator de risco na perda de campo visual no glaucoma. Quanto maior o nível de pressão intra-ocular, maior a possibilidade de danos ao nervo óptico e perda do campo visual. COMBIGAN® (tartarato de brimonidina 0,2% e timolol 0,5%) é uma associação de duas substâncias com propriedades redutoras da pressão intra-ocular (PIO) através de mecanismos distintos. Tanto a brimonidina quanto o timolol apresentam um rápido início de ação, com efeito hipotensor ocular de pico observado em duas horas após a administração para a brimonidina e uma a duas horas para o timolol. A redução significativa da pressão ocular pode ser mantida por períodos tão longos quanto 12 horas para a brimonidina e 24 horas para o timolol.
A brimonidina é um potente agonista do receptor alfa-2-adrenérgico, que em estudos funcionais e de ligação com receptores radioativos é aproximadamente 1000 vezes mais seletiva para o adrenoceptor alfa-2 do que para o adrenoceptor alfa-1. As afinidades nos adrenoceptores humanos alfa-1 e alfa-2 são ~2000 nM e ~2 nM, respectivamente. Esta seletividade resulta em ausência de midríase e ausência de vasoconstrição em microvasos relacionados com enxertos retinianos humanos. Estudos fluorofotométricos realizados em animais e em humanos sugerem que o tartarato de brimonidina apresenta um duplo mecanismo de ação: reduz a pressão intra ocular por reduzir a produção do humor aquoso e aumentar o fluxo de saída uveoscleral não dependente da pressão. O timolol é um agente bloqueador dos receptores beta1 e beta2 adrenérgicos (não seletivo), que se combina de modo reversível com uma parte da membrana celular, o receptor beta-adrenérgico, e assim, inibe a resposta biológica usual que ocorre com a estimulação desse receptor. Este antagonismo competitivo bloqueia a estimulação dos receptores betaadrenérgicos por catecolaminas que apresentam atividade beta-adrenérgica estimulante (agonista), sejam elas originárias de uma fonte endógena ou exógena. A reversão deste bloqueio pode ser acompanhada pelo aumento das concentrações do agonista, que produzirá a restauração da resposta biológica usual. O mecanismo de ação exato do maleato de timolol na redução da pressão intra-ocular ainda não está totalmente esclarecido, embora um estudo com fluoresceína e estudos de tonografia tenham indicado que sua ação predominante pode estar relacionada com redução da formação de humor aquoso. A solução oftálmica de timolol a 0,5%, um beta-bloqueador não seletivo, reduz a PIO por diminuir a produção de humor aquoso. A administração tópica da solução oftálmica de brimonidina 0,2% diminui a pressão intra-ocular com mínimo efeito sobre os parâmetros cardiovasculares. A brimonidina 0,2% não apresenta efeitos sobre a função pulmonar ou taquicardia induzida por exercícios. Os efeitos cardiovasculares da brimonidina 0,2% durante o exercício em voluntários sadios se mostraram limitados a uma leve supressão da pressão arterial sistólica, que foi clinicamente irrelevante, durante o período de recuperação após teste em esteira. O timolol é um bloqueador dos receptores beta-adrenérgicos que não apresenta atividade simpatomimética intrínseca significativa, atividade de depressão direta do miocárdio, ou atividade anestésica local (estabilizador de membrana). Foi demonstrado em estudos experimentais em animais que a brimonidina apresenta uma atividade neuroprotetora potencial em animais nos quais a retina e o nervo óptico foram danificados. A brimonidina aumentou a sobrevida e a função das células ganglionares retinianas do rato após dano mecânico calibrado do nervo óptico. Em um outro modelo de estudo, a brimonidina melhorou o dano fotorreceptor induzido por 7 dias de exposição constante à luz.
A sobrevivência das células fotorreceptoras foi aumentada pelo tartarato de brimonidina a 0,2% de modo dependente da dose. Em outro modelo animal, a brimonidina protegeu a estrutura interna e a função da retina contra danos isquêmicos devidos a pressão aguda induzida. O tartarato de brimonidina a 0,2% preservou a onda ERG-b (um índice de neuroproteção) após ser injetada por via intraperitonial em ratos. Os índices de recuperação da onda ERG-b que normalizaram para onda ERG-a foram de 87% no grupo de tratamento que recebeu 1 mg/kg de brimonidina, de 59% no grupo que recebeu 0,5 mg/kg, 31% no grupo que recebeu 0,1 mg/kg, em comparação com 15% no grupo controle. Sete e dez dias de aplicação tópica duas vezes ao dia de brimonidina preservaram significativamente a onda ERG-b normalizada em mais de 40%.
Farmacocinética
As concentrações plasmáticas da brimonidina e timolol foram determinadas em um estudo cruzado completo, envolvendo 16 voluntários sadios tratados com COMBIGAN® e ALPHAGAN® 0,2% (solução oftálmica de tartarato de brimonidina), ou TIMOPTIC® (solução oftálmica USP 0,5% de maleato de timolol), em duas administrações ao dia, durante sete dias, em três períodos. Não foram detectadas diferenças estatisticamente significativas entre a ASC da brimonidina ou do timolol da associação presente no COMBIGAN® e das substâncias isoladamente, em monoterapia. Os valores da Cmax plasmática média de brimonidina nos grupos tratados com COMBIGAN® e ALPHAGAN® 0,2% (solução oftálmica de tartarato de brimonidina) foram 0,0327 ± 0,015 (média ± DP, N=15) e 0,0347 ± 0,0226 ng/ml (N=16), respectivamente, indicando ausência de diferença aparente. Os valores da Cmax plasmática média de timolol nos grupos tratados com COMBIGAN® e timolol 0,5% foram 0,406 ± 0,216 (média ± DP, N=15) e 0,507 ± 0,269 ng/ml (N=14). Embora a Cmax do timolol tenha sido aproximadamente 20% mais baixa no grupo tratado com COMBIGAN®, esta diferença não foi estatisticamente significativa. (p=0,088). Após a aplicação ocular de COMBIGAN® (tartarato de brimonidina 0,2% e timolol 0,5%) em voluntários sadios, a meia vida sistêmica aparente foi de 7 horas.
A monitoração terapêutica do medicamento foi realizada em estudos clínicos de Fase III. As concentrações plasmáticas da brimonidina e timolol do grupo que recebeu COMBIGAN® duas vezes ao dia foram 15-49% mais baixas do que os respectivos valores em monoterapia. No caso da brimonidina, a diferença parece ser devida à administração de COMBIGAN® duas vezes ao dia e de ALPHAGAN® três vezes ao dia. As concentrações plasmáticas mais baixas de timolol observadas com COMBIGAN® em comparação com timolol 0,5% resultaram de absorção sistêmica mais lenta do timolol aparentemente devida à baixa concentração de cloreto de benzalcônio na fórmula do COMBIGAN® e não uma interação entre substâncias (brimonidina-timolol). Esses resultados de absorção sistêmica do medicamento tópico COMBIGAN® em comparação com os tratamentos em monoterapia são consistentes com o perfil mais favorável de segurança observado na comparação com ALPHAGAN® três vezes ao dia, e a segurança comparável quando COMBIGAN® foi comparado com o timolol duas vezes ao dia. A brimonidina foi absorvida sistemicamente em indivíduos jovens e em idosos após instilação ocular de tartarato de brimonidina a 0,2%. Entretanto, as concentrações no plasma foram baixas e a substância foi eliminada rapidamente da circulação sistêmica. As concentrações plasmáticas de pico foram atingidas dentro de 1-4 horas após a administração com um Tmax médio de 2 horas. A meia vida aparente da brimonidina na circulação sistêmica foi em média de aproximadamente 3 horas após a administração ocular em dose única ou múltipla. A Cmax plasmática média da brimonidina foi de 0,0413 ng/ml para jovens e 0,0524 ng/ml para idosos após dose única. Após administração de duas doses ao dia durante 10 dias, a Cmax plasmática média da brimonidina foi de 0,0585 ng/ml. A absorção e a eliminação sistêmicas não foram afetadas pela idade, bem como não foram observadas diferenças estatisticamente significativas no plasma com relação à Cmax, a meia-vida e à ASC da brimonidina. Após a administração tópica em humanos, a brimonidina apresenta ligação de aproximadamente 29% às proteínas plasmáticas. A proporção sangue-plasma da radioatividade total foi aproximadamente 1 após a administração oral de brimonidina-C14. A brimonidina não é metabolizada extensamente no olho humano, mas é extensamente metabolizada sistemicamente em humanos. A metabolização ocorre principalmente no fígado, mais provavelmente pelo citocromo P450 e aldeído oxidase. As principais vias metabólicas da brimonidina são a oxidação do carbono alfa da parte quinoxalina em derivado quinoxalino- 2,3-diona e a quebra oxidativa do anel imidazolina em arilguanidina. Os metabólitos quinoxálicos são posteriormente metabolizados por glucoronidação. Após administração oral, a brimonidina e seus metabólitos são rapidamente eliminados da circulação sistêmica por excreção urinária em animais e humanos. Uma pequena fração da dose foi excretada inalterada na urina. Aproximadamente 87% da dose radioativa administrada oralmente foi eliminada em humanos dentro de 120 horas, sendo 74% encontrados na urina. A rápida eliminação pelo metabolismo sistêmico em metabólitos polares parece limitar a distribuição tissular e exposição corporal à brimonidina.
A exposição sistêmica ao timolol após administração oral em humanos foi bem caracterizada. O timolol administrado por via oral é rapidamente e quase completamente absorvido (~ 90% de biodisponibilidade). Concentrações plasmáticas detectáveis de timolol ocorrem dentro de meia hora após a administração e as concentrações plasmáticas de pico ocorrem em cerca de uma a duas horas após a administração. A meia vida de eliminação aparente do timolol no plasma é de 4 horas. A meia vida é essencialmente inalterada em pacientes com insuficiência renal moderada. O timolol é metabolizado parcialmente no fígado e o timolol e seus metabólitos são excretados pelos rins. O timolol não se liga extensamente às proteínas plasmáticas (~ 60%). Após administração oral, o timolol sofre a um moderado metabolismo de primeira passagem (~ 50%). Apenas uma pequena quantidade da substância inalterada aparece na urina, juntamente com seus metabólitos após administração oral.
Farmacocinética animal:
A brimonidina e o timolol são rapidamente absorvidos após instilação tópica de dose única ou doses múltiplas de soluções oftálmicas em coelhos ou macacos. As concentrações tissulares de pico geralmente são atingidas dentro de 1 hora após a instilação. Um estudo sobre distribuição ocular da substância marcada radiativamente em coelhos brancos indicou um perfil de distribuição ocular semelhante para a brimonidina-C14 presente na associação em COMBIGAN® e no tartarato de brimonidina 0,2% isolado, bem como um perfil de distribuição ocular semelhante para o timolol-H3 de COMBIGAN® e timolol 0,5% isoladamente. Tanto o timolol quanto a brimonidina são distribuídos a todas as partes do olho sendo que concentrações relativamente elevadas das substâncias são observadas na córnea, conjuntiva, íris, corpo ciliar e humor aquoso após administração de COMBIGAN®.
Carcinogenicidade e Mutagenicidade
Com o tartarato de brimonidina, não foram observados efeitos carcinogênicos em camundongos ou ratos após estudo de 21 meses e de 24 meses, respectivamente. Nesses estudos, a administração de tartarato de brimonidina através da dieta, em doses de até 2,5 mg/kg/dia em camundongos e de 1,0 mg/kg/dia em ratos, atingiu 150 e 210 vezes, respectivamente, a concentração plasmática Cmax da substância observada após administração em humanos, tratados com uma gota de COMBIGAN® em ambos os olhos, duas vezes ao dia. Em um estudo de dois anos sobre o maleato de timolol administrado por via oral em ratos, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de feocromocitomas adrenais em ratos machos que receberam 300 mg/kg/dia (aproximadamente 25.000 vezes maior que a exposição sistêmica após dose oftálmica diária recomendada em humanos). Diferenças semelhantes não foram observadas em ratos recebendo doses orais equivalentes a aproximadamente 8.300 vezes a dose oftálmica máxima recomendada para humanos. Em um estudo de sobrevida em camundongos, houve aumentos estatisticamente significativos na incidência de tumores pulmonares benignos e malignos, pólipos uterinos benignos e adenocarcinomas mamários em camundongos fêmea recebendo 500 mg/kg/dia (aproximadamente 42.000 vezes maior do que exposição sistêmica após administração de COMBIGAN® na dose oftálmica recomendada para humanos). Em um estudo subsequente em camundongos fêmea, no qual o exame pós-morte foi limitado ao útero e pulmões, foi novamente observado um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores pulmonares com a dose de 500 mg/kg/dia. A ocorrência aumentada de adenocarcinomas mamários foi associada com elevações na prolactina sérica, a qual ocorreu em camundongos fêmea recebendo timolol por via oral na dose de 500mg/kg/dia, mas não com as doses de 5 ou 50 mg/kg/dia. Tem sido observado um aumento da incidência de adenocarcinomas mamários em roedores, associado com a administração de vários outros agentes terapêuticos que aumentam os níveis de prolactina, mas a correlação entre os níveis de prolactina e tumores mamários em humanos não foi estabelecida. Além disso, em mulheres adultas que receberam doses orais de até 60 mg de maleato de timolol (que é a dose máxima recomendada em humanos), não houve alterações clinicamente relevantes da prolactina sérica. O tartarato de brimonidina não foi mutagênico ou clastogênico em uma série de estudos in vitro e in vivo, incluindo o teste de reversão bacteriana de Ames, a avaliação de aberrações cromossômicas em células de ovário de hamster chinês, em avaliação mediada por hospedeiro em camundongos CD-1, em avaliação citogenética em camundongos CD-1 e avaliação letal dominante em camundongos CD-1. O maleato de timolol foi desprovido de potencial mutagênico quando testado in vivo (camundongo) no teste de avaliação micronuclear e citogenética (doses até 800 mg/kg) e in vitro em avaliação de transformação de célula neoplásica (até 100 μg/ml). Nos testes de Ames as concentrações empregadas de timolol mais elevadas, de 5.000 ou 10.000 μg/placa foram associadas com elevações estatisticamente significativas de reversores observadas com as cepas de teste TA 100 (em sete avaliações de replicação), mas não nas três cepas restantes. Nas avaliações com a cepa de teste TA 100, não foi observada uma relação dose-resposta consistente, e a proporção de reversores de teste em relação aos controles não atingiu 2. A proporção de 2 usualmente é considerada como o critério para um teste Ames positivo.