Características farmacológicas desferal

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Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico
– agente quelante; código ATC: V03AC01.Mecanismo de ação
– A desferroxamina (DFO) forma complexos predominantemente com osíons trivalentes de ferro e alumínio: as constantes de formações dos complexos são 1031 e 1025,respectivamente. A afinidade da DFO para íons divalentes tais como Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ ésubstancialmente menor (constantes de formação de complexos de l014 ou menores). Aquelação ocorre em base molar de 1:1, de modo que 1 g de DFO pode, teoricamente, ligar-se a85 mg de Fe3+ ou 41 mg de Al3+.Em decorrência de suas propriedades quelantes, a DFO é capaz de deslocar o ferro na formalivre, encontrado tanto no plasma como nas células, dando origem ao complexo ferrioxamina(FO). Na excreção urinária de ferro do FO, o íon origina-se predominantemente do turnover(quantidade metabolizada) plasmático de ferro, sendo que o ferro fecal reflete, principalmente,a quelação intra-hepática de ferro. O ferro pode ser quelado a partir da ferritina e dahemossiderina, mas a quelação é relativamente lenta em concentrações clínicas relevantes deDFO. Entretanto, a DFO não remove o ferro da transferrina, da hemoglobina ou de outrassubstâncias contendo grupo heme.A DFO pode também mobilizar e quelar o alumínio, formando um complexo aluminoxamina(AlO).
Efeitos farmacodinâmicos
– Uma vez que ambos os complexos, FO e AlO, são completamenteexcretados, a DFO promove a excreção de ferro e alumínio através da urina e das fezes,reduzindo assim os depósitos patológicos de ferro ou de alumínio nos órgãos.
Farmacocinética
Absorção
– A desferroxamina é rapidamente absorvida após a injeção intramuscular em bolusou a infusão subcutânea lenta, mas pouco absorvida a partir do trato gastrintestinal, na presençade mucosa intacta. A biodisponibilidade absoluta é menor do que 2% após a administração oralde 1g da desferroxamina.Durante a diálise peritonial, a desferroxamina é absorvida se administrada no líquido dediálise.
Distribuição
– Em voluntários sadios, as concentrações plasmáticas máximas de 15,5mcmol/litro (8,7 mcg/mL) foram registradas trinta minutos após uma injeção intramuscular de10 mg/kg de DFO. Uma hora após a injeção, a concentração máxima de ferrioxamina foi de 3,7mcmol/litro (2,3 mcg/mL). Concentrações de DFO de 30,5 mcmol/L são alcançadas no steadystate (estado de equilíbrio) após infusão intravenosa de 2 g (cerca de 29 mg/kg) dedesferroxamina em voluntários sadios, por um período superior a 2 horas; a distribuição deDFO é muito rápida com uma meia-vida de 24 minutos. Menos de 10% da DFO liga-se aproteínas séricas in vitro.
Biotransformação – Quatro metabólitos da DFO foram isolados e identificados na urina depacientes com acúmulo de ferro. Observou-se a ocorrência das seguintes reações debiotransformação com a DFO: transaminação e oxidação, resultando em um metabólito ácido;beta-oxidação, também resultando em um metabólito ácido; descarboxilação e N-hidroxilação,resultando em metabólitos neutros.
Eliminação
– Tanto a DFO como a FO apresentaram eliminação bifásica após injeçãointramuscular em voluntários sadios; a meia-vida de distribuição aparente para a DFO é de 1hora e para a FO é de 2,4 horas. A meia-vida terminal aparente é de 6 horas para ambos. Dadose injetada, 22% aparecem na urina, 6 horas após a injeção, como DFO e 1% como FO.
Características em pacientes:
Em pacientes portadores de hemocromatose, os níveisplasmáticos máximos de 7,0 mcmol/litro (3,9 mcg/mL) foram registrados para a DFO e 15,7mcmol/litro (9,6 mcg/mL) para a FO, uma hora após a injeção intramuscular de DFO de 10mg/kg. Esses pacientes eliminaram a DFO e a FO com meias-vidas de 5,6 e 4,6 horas,respectivamente. Seis horas após a injeção, 17% da dose foi excretado através da urina comoDFO e 12% como FO.Em pacientes com talassemia a infusão intravenosa contínua de 50 mg/kg/24 horas de DFOresultou em níveis plasmáticos de DFO equivalentes a 7,4 mcmol/L (4,1 mcg/mL) no steadystate (estado de equilíbrio). A eliminação de DFO do plasma foi bifásica, com meia-vida médiade distribuição de 16,8 minutos e uma meia-vida terminal aparente de 3 horas.
O clearance(depuração) plasmático total foi de 0,5 L/h/kg e o volume de distribuição no steady state(estado de equilíbrio) foi estimado em 1,35 L/kg. A exposição ao principal metabólito ligantedo ferro foi ao redor de 54% da exposição ao DFO, baseado nos valores de AUC. A meia-vidade eliminação monoexponencial aparente do metabólito foi de 1,3 horas.Em pacientes dialisados por insuficiência renal, que receberam 40 mg/kg de DFO por infusãoi.v. durante uma hora, a concentração plasmática ao final da infusão foi de 152 mcmol/litro(85,2 mcg/mL), quando a infusão foi administrada no intervalo das sessões de diálise. Quandoa infusão foi administrada durante a diálise, as concentrações plasmáticas de DFO estiveramentre 13% e 27% mais baixas. As concentrações de FO foram, em todos os casos, deaproximadamente 7,0 mcmol/litro (4,3 mcg/mL) e para AlO de 2-3 mcmol/litro (1,2-1,8mcg/mL). Após a descontinuação da infusão, a concentração plasmática de DFO diminuiurapidamente, com uma meia-vida de 20 minutos. Uma fração menor da dose foi eliminada commeia-vida maior (de 14 horas). As concentrações plasmáticas de AlO continuaram a aumentaraté 48 horas após a infusão e atingiram valores de aproximadamente 7 mcmol/litro (4 mcg/mL). Após a diálise, a concentração plasmática de AlO diminuiu para 2,2 mcmol/litro (1,3mcg/ mL).
Dados de segurança pré-clínicos
A administração subcutânea de doses altas de DFO em ratos, cachorros e gatos, por váriassemanas, causaram opacificação do cristalino com formação de catarata.DFO não mostrou efeitos genotóxicos/mutagênicos em ensaios in vitro (teste de Ames) e noensaio in vivo (teste de micronúcleos em ratos). Estudos de carcinogenicidade a longo prazonão foram realizados.A DFO não foi teratogênica em ratos e camundongos. Em fetos de coelhos que foram expostosa doses tóxicas no útero materno, foram encontradas algumas malformações no esqueleto axial.Embora os resultados deste estudo sejam considerados de caráter preliminar, a teratogenicidadeinduzida por DFO em coelhos não pode ser excluída sob as condições experimentaisempregadas.