Características farmacológicas entocort

ENEMA
Propriedades Farmacodinâmicas
A budesonida é um glicocorticosteroides com elevada ação anti-inflamatória local.
O exato mecanismo de ação dos glicocorticosteroides no tratamento da colite ulcerativa não está completamente elucidado. As ações anti-inflamatórias, como a inibição da liberação do mediador inflamatório e das respostas imunes mediadas pela citocina, são, provavelmente, importantes. A potência intrínseca da budesonida, medida como a afinidade pelo receptor de glicocorticosteroides, é cerca de 15 vezes maior que a da prednisolona.
Nas doses recomendadas, ENTOCORT Enema não causa alterações clinicamente importantes, nem nos níveis de cortisol plasmático basal nem na resposta a estimulação com adrenocorticotróficos (ACTH). Os efeitos sobre o cortisol plasmático matinal e sobre a função adrenal são significativamente menores em comparação ao enema contendo 25 mg de prednisolona ao dia.

Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após a administração retal de ENTOCORT Enema em voluntários sadios, a disponibilidade sistêmica é de aproximadamente 15% (variando de 3-50%). Como pode ser esperado para fármacos com alto metabolismo de primeira passagem administrados por via retal, a variabilidade é maior que após a administração oral, devido às diferenças individuais na drenagem venosa retal levando ao desvio hepático. Após a administração retal, a absorção da budesonida é rápida e essencialmente terminada dentro de 3 horas.

Distribuição
A budesonida tem um volume de distribuição de aproximadamente 3 l/kg. A ligação às proteínas plasmáticas é, em média, de 85-90%. Após a administração retal de 2 mg de ENTOCORT Enema, a concentração plasmática máxima é 2-3 nmol/l (variando de 1-9 nmol/l), e é alcançada em 1,5 horas.

Biotransformação
A budesonida sofre um extenso grau (aproximadamente 80%) de biotransformação de primeira passagem no fígado, originando metabólitos de baixa ação glicocorticosteroides. A atividade glicocorticosteroides dos principais metabólitos, 6-beta-hidroxibudesonida e 16-alfa-hidroxi-prednisolona, é inferior a 1% da atividade da budesonida. O metabolismo da budesonida é mediado principalmente pela CYP3A4, uma subfamília do citocromo P450.

Eliminação
Os metabólitos são excretados como tal ou na forma conjugada, principalmente pela via renal. Não foi detectada budesonida inalterada na urina. A budesonida tem alta depuração sistêmica (aproximadamente 1,2 l/min) e a meia-vida plasmática após administração intravenosa é, em média, de 2-3 horas.
Linearidade
A cinética da budesonida é linear com a dose (como evidenciado pelo aumento, proporcional à dose, de Cmáx e AUC, após administração oral de 3,9 e 15 mg de budesonida como ENTOCORT Cápsulas).

Dados de segurança pré-clínica
Resultados de estudos de toxicidade aguda, subaguda e crônica mostraram que os efeitos sistêmicos da budesonida, como ganho de peso diminuído e atrofia dos tecidos linfoides e do córtex adrenal, são menos graves ou iguais aos observados com outros glicocorticosteroides.
A budesonida, avaliada em seis diferentes sistemas de teste, não mostrou efeito mutagênico ou clastogênico.
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CÁPSULA
Propriedades Farmacológicas
A budesonida é um glicocorticosteroide com elevada ação anti-inflamatória local.
ENTOCORT Cápsulas para uso oral consiste de uma cápsula de gelatina repleta de grânulos gastrorresistentes de liberação controlada ileal. Os grânulos são praticamente insolúveis no suco gástrico e têm liberação prolongada com propriedades de ajustar a liberação da budesonida no íleo e cólon ascendente.

Propriedades Farmacodinâmicas
Efeito anti-inflamatório tópico
O exato mecanismo de ação dos glicocorticosteroides no tratamento da Doença de Crohn não está completamente elucidado. As ações anti-inflamatórias, como a inibição da liberação do mediador inflamatório e das respostas imunes mediadas pela citocina, são, provavelmente, importantes. Dados de estudos de farmacologia clínica e estudos clínicos controlados indicam que ENTOCORT Cápsulas atua topicamente. Este fato é suportado por uma eficácia similar, mas um impacto significativamente menor sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e sobre os marcadores sistêmicos da inflamação, comparada com a prednisolona.

Função eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
Nas doses recomendadas, ENTOCORT Cápsulas causa significativamente menos efeitos que a prednisolona na dose diária de 20-40 mg no cortisol plasmático matinal, no cortisol plasmático de 24 h (AUC 0-24 h) e urinário 0-24 h. Também os testes adrenocorticotróficos (ACTH) demonstraram que ENTOCORT Cápsulas comparado com prednisolona tem significativamente menor impacto sobre a função adrenal.

Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral de budesonida micronizada, a absorção é rápida e parece ser completa. Após a administração de ENTOCORT Cápsulas, uma fração importante do fármaco absorvido é absorvida no íleo e no cólon ascendente. A disponibilidade média sistêmica após dose única varia cerca de 10-20%.

Distribuição
A budesonida tem um volume de distribuição de aproximadamente 3 l/kg. A ligação às proteínas plasmáticas é, em média, de 85-90%. Após a administração oral de ENTOCORT Cápsulas 9 mg, a concentração plasmática máxima média é aproximadamente 5-10nmol/l, alcançada em 3-5 horas.

Biotransformação
A budesonida sofre um extenso grau de biotransformação de primeira passagem no fígado, originando metabólitos de baixa ação glicocorticosteroides.
A atividade glicocorticosteroides dos principais metabólitos, 6-beta-hidroxibudesonida e 16-alfa- hidroxiprednisolona é inferior a 1% da atividade da budesonida. O metabolismo da budesonida é mediado principalmente pela CYP3A4, uma subfamília do citocromo P450.

Eliminação
A eliminação da budesonida administrada como ENTOCORT Cápsulas tem taxa limitada por sua absorção e a meia-vida plasmática é, em média, 4 horas. Os metabólitos são excretados como tal ou na forma conjugada, principalmente pela via renal. Não foi detectada budesonida inalterada na urina. A budesonida tem alta depuração sistêmica (aproximadamente 1,2 l/min) e a meia-vida plasmática após administração intravenosa é, em média, de 2-3 horas.

Linearidade
A cinética da budesonida é proporcional à dose em doses clinicamente relevantes.

Dados de segurança pré-clínica
Resultados de estudos de toxicidade aguda, subaguda e crônica mostraram que os efeitos sistêmicos da budesonida, como ganho de peso diminuído e atrofia dos tecidos linfoides e do córtex adrenal, são menos graves ou iguais aos observados com outros glicocorticosteroides. A budesonida, avaliada em seis diferentes sistemas de teste, não mostrou efeito mutagênico ou clastogênico. Um aumento da incidência de gliomas cerebrais em ratos machos em um estudo de carcinogenicidade não pôde ser verificado em um estudo de repetição, em que a incidência de gliomas não diferiu entre os grupos com tratamento ativo (budesonida, prednisolona, triancinolona acetonida) e os grupos de controle. Alterações hepáticas (neoplasma hepatocelular primário), encontradas em ratos machos no estudo de carcinogenicidade original, foram observadas nova mente em um estudo repetido com budesonida bem como com glicocorticosteroides de referência. Estes efeitos estão muito provavelmente relacionados a um efeito receptor e, portanto, representam um efeito de classe. A experiência clínica disponível mostra que não existem indicações de que a budesonida ou outros glicocorticosteroides induzam gliomas cerebrais ou neoplasma hepatocelular primário em seres humanos.
A toxicidade de ENTOCORT Cápsulas, com foco no trato gastrointestinal, foi estudada em macacos cynomolgus em doses de até 5 mg/kg (aproximadamente 25 vezes a dose diária recomendada em humanos) após administração oral repetida por até 6 meses. Não foi observado nenhum efeito no trato gastrointestinal, tanto no exame macroscópico, quanto no exame histopatológico.