Características farmacológicas estragest tts

Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: Progestágenos e estrógenos, em combinação fixa (Código ATC: G03FA01). estradiol
Da mesma forma que todos os hormônios esteroidais, os estrógenos exercem seus efeitos metabólicos em nível intracelular. Nas células dos órgãos-alvo, os estrógenos interagem com um receptor específico para formar um complexo que modula a transcrição gênica e a subsequente síntese de proteínas. Estes receptores foram identificados em vários órgãos, como hipotálamo, hipófise, vagina, uretra, útero, mamas e fígado, e em osteoblastos.
O estradiol, que da menarca à menopausa é produzido principalmente pelos folículos ovarianos, é o estrógeno mais ativo. É, em grande parte, responsável pelo desenvolvimento e manutenção do sistema urogenital feminino e das características sexuais secundárias. Após a menopausa, quando os ovários cessam sua função, somente pequenas quantidades de estradiol ainda são
produzidas pela aromatização da androstenediona e, em menor escala, da testosterona pela enzima aromatase, dando origem à estrona e ao estradiol, respectivamente. A estrona é posteriormente transformada em estradiol pela enzima 17 beta-hidroxiesteróide desidrogenase. As duas enzimas estão presentes nos tecidos adiposo, hepático e muscular.
Em muitas mulheres, a suspensão da produção do estradiol ovariano resulta em sintomas vasomotores, como ondas de calor, distúrbios do sono e atrofia progressiva do sistema urogenital. Esses distúrbios podem ser resolvidos, em grande parte, pela terapia de reposição estrogênica. Também se demonstrou que a terapia de reposição hormonal ou estrógenos são eficazes na prevenção da diminuição da espessura da pele observada após a menopausa.
A deficiência de estrógenos desempenha papel principal nas patogêneses de perda óssea em mulheres na pós-menopausa. Está bem estabelecido que a terapia de reposição estrogênica previne a perda óssea da pós-menopausa, especialmente se iniciada logo no início da menopausa. Existem dados epidemiológicos consideráveis mostrando uma associação inversa entre o uso de estrógenos e a redução de fraturas causadas pela osteoporose.

Acetato de noretisterona
O acetato de noretisterona (NETA) é um potente progestágeno que mimetiza os efeitos biológicos da progesterona endógena. Hidrolisa-se na pele a noretisterona (NET) que é o hormônio ativo na circulação.
A progesterona reduz o número de receptores de estradiol em órgãos-alvo e induz a enzima 17 beta-hidroxiesteróide-desidrogenase que oxida localmente o estradiol em metabólito estrogênico menos potente, a estrona.
Um dos principais órgãos-alvo dos progestágenos é o útero. Em mulheres na pré e na pós- menopausa que recebem a TRH cíclica, os progestágenos induzem a transformação secretora do endométrio estimulado por estrógeno, que então descama.
Na maioria das pacientes, o NETA administrado por via transdérmica é eficaz em doses mais baixas do que as utilizadas por via oral, em decorrência da ausência do metabolismo de primeira passagem.

Farmacocinética
Absorção e níveis plasmáticos
Após a primeira aplicação de ESTRAGEST TTS (25/125), os níveis séricos do E2 (estradiol) e do NET aumentam gradativamente até o máximo em 4 dias. Durante a aplicação repetida duas vezes por semana, os níveis médios no estado de equilíbrio flutuam entre 45 e 20 pg/mL para o E2 e entre 350 e 195 pg/mL para o NET. Vinte e quatro horas após a remoção do adesivo, os níveis do E2 chegam próximos aos valores basais e os níveis do NET caem abaixo do limite de sensibilidade. A relação E2/E1 (estradiol / estrona) no nível basal esteve no intervalo inferior de pós-menopausa e aumentou durante o tratamento para níveis de pré-menopausa característicos. Com a aplicação repetida de ESTRAGEST TTS, os níveis plasmáticos de E2 e NET ficaram no mesmo intervalo dos encontrados após administração única, demonstrando ausência de depósito cutâneo.
O NETA liberado pelo adesivo combinado de ESTRAGEST TTS é extensivamente hidrolisado por esterases durante a difusão através da pele. A hidrólise também ocorre no sangue total e em praticamente todos os outros órgãos.
O produto de clivagem NET é o hormônio circulante ativo.
A pele é a barreira limitante da taxa de captação de NETA e NET, uma vez que o fluxo in vitro de NETA do TTS é várias vezes maior do que de NETA/NET através da epiderme. Entretanto, a variabilidade interindividual da captação de NETA/NET é baixa. Em contrapartida, a taxa de liberação do estradiol é controlada principalmente pelo sistema terapêutico transdérmico.

Metabolismo e excreção
Estradiol
A meia-vida de eliminação plasmática do estradiol é de aproximadamente 1 hora. O clearance (depuração) plasmático metabólico varia de 650 a 900 litros/(dia x m2). O estradiol é metabolizado principalmente no fígado. Os metabólitos mais importantes são o estriol e a estrona e seus conjugados (glicuronídeos, sulfatos); esses metabólitos são bem menos ativos que o estradiol e são principalmente excretados na urina. Os metabólitos do estrógeno também estão sujeitos à circulação êntero-hepática.

Acetato de noretisterona
A NET é eliminada do plasma com meia-vida média de 6 a 8 horas. O clearance (depuração) plasmático total da NET é em média de 340 litros / (dia x m2) após administração oral do NETA. A farmacocinética da NET não se altera durante a administração prolongada. A NET é principalmente metabolizada no fígado por redução da alfa,beta-cetona insaturada no anel A da molécula. Entre os quatro possíveis tetra-hidroesteróides estereoisoméricos, o derivado 5 beta, 3 alfa-hidróxi é o principal metabólito plasmático. Esses compostos são predominantemente excretados na urina ou nas fezes como conjugados de glicuronídeos e sulfatos.

Dados de segurança pré-clínicos
O estradiol e o acetato de noretisterona são substâncias farmacêuticas bem conhecidas, e com características de segurança estabelecidas.

Estudos de tolerância dérmica com ESTRAGEST TTS em coelhos revelaram irritação leve relatada principalmente por trauma mecânico na remoção. Investigações em guinea pig (porquinhos da índia) não mostraram nenhuma característica de fototoxicidade, sensibilização ou fotosensibilização. Entretanto estudos desse tipo apresentam valores limitados em relação à terapia em seres humanos.