Interações medicamentosas lamictal

A UDP-glicuronil transferase foi identificada como sendo a enzima responsável pelo metabolismo da lamotrigina. Não há evidência de que a lamotrigina cause indução ou inibição clinicamente relevante de enzimas hepáticas oxidativas de metabolização de drogas e as interações entre a lamotrigina e drogas metabolizadas pela enzima citocromo P450 são improváveis. A lamotrigina pode induzir seu próprio metabolismo, mas o efeito é modesto e, provavelmente, não apresenta conseqüências clínicas significativas.
Tabela 2: Efeito de outras drogas na glicuronidação da lamotrigina (ver Posologia)
Drogas que inibem
significativamente a glicuronidação
da lamotrigina
Drogas que induzem
significativamente a glicuronidação
da lamotrigina
Drogas que não inibem nem
induzem significativamente a
glicuronidação da lamotrigina
valproato
carbamazepina
fenitoína
primidona
lítio
bupropiona
Modelo de texto de bula
BL_Lamictal_GDS 28_IPI 07
BL_Lamictal_GDS 28_IPI 07 9 de 18
fenobarbitona
rifampicina
lopinavir/ritonavir
Associação de
etinilestradiol/levonorgestrel*
olanzapina
oxcarbazepina
felbamato
gapabentina
levetiracetam
pregabalina
topiramato
zonisamide
*outros contraceptivos orais e terapias de reposição hormonal não foram estudados, embora possam afetar os parâmetros farmacocinéticos de forma similar: veja Posologia – Recomendações
posológicas gerais para populações de pacientes especiais – Mulheres tomando contraceptivos
hormonais e Advertências – Contraceptivos Hormonais.
Interações envolvendo DAEs (ver Posologia)
O valproato, que inibe a glicuronidação da lamotrigina, reduz o metabolismo e aumenta a meia-vida média da lamotrigina em cerca de duas vezes. Alguns agentes antiepiléticos (tais como a fenitoína, a carbamazepina, o fenobarbital e a primidona) que induzem as enzimas hepáticas de metabolização de drogas, induzem a glicuronidação da lamotrigina, aumentando o seu metabolismo. Há relatos de eventos em nível do sistema nervoso central – incluindo vertigem, ataxia, diplopia, visão turva e náuseas – em pacientes recebendo carbamazepina após a introdução de lamotrigina. Estes eventos são normalmente resolvidos quando a dose de carbamazepina é reduzida. Efeito similar foi observado durante um estudo com oxcarbazepina e lamotrigina em voluntários adultos saudáveis, mas a redução da dose não foi investigada. Em um estudo com voluntários adultos saudáveis, utilizando doses de 200 mg de lamotrigina e 1.200 mg de oxcarbazepina, observou-se que a oxcarbazepina não altera o metabolismo da lamotrigina e a lamotrigina não altera o metabolismo da oxcarbazepina. Em um estudo com voluntários sadios a co-administração de felbamato (1.200 mg duas vezes ao dia) e Lamictal® (100 mg duas vezes ao dia por 10 dias) não demonstrou ter efeitos clínicos relevantes na farmacocinética da lamotrigina. Baseado nas análises retrospectivas dos níveis plasmáticos em pacientes que recebiam Lamictal® isolado ou juntamente com gabapentina, o clearance da lamotrigina não pareceu ser alterado pela gabepentina. Interações potenciais entre levetiracetam e a lamotrigina foram pesquisadas avaliando as concentrações séricas de ambos os agentes durante um estudo clínico placebo controlado. Estes dados indicaram que a lamotrigina não influencia a farmacocinética do levetiracetam e o levetiracetam não afeta a farmacocinética da lamotrigina. O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de lamotrigina não foram afetadas pela administração concomitante com pregabalina (300 mg três vezes ao dia). O topiramato não alterou as concentrações plasmáticas de lamotrigina, enquanto foi observado um aumento de 15% nas concentrações de topiramato. Em um estudo com pacientes com epilepsia, a co-administração de zonisamide (200 a 400 mg/dia) com Lamictal® (150 a 500 mg/dia) durante 35 dias não teve efeito significativo na farmacocinética da lamotrigina. Apesar de terem sido reportadas alterações nas concentrações plasmáticas com outras drogas antiepiléticas, estudos controlados não demonstraram evidências de que a lamotrigina afeta as concentrações plasmáticas de drogas antiepiléticas quando administradas concomitantemente. Evidências de estudos in vitro indicaram que a lamotrigina não altera a ligação de outras drogas antiepiléticas as proteínas.
Interações envolvendo outros agentes psicoativos (ver Posologia)
A farmacocinética do lítio, após a administração de 2 g de gliconato de lítio anidro, duas vezes ao dia, durante 6 dias, a 20 indivíduos saudáveis, não foi alterada pela administração concomitante de 100 mg/dia de lamotrigina. Múltiplas doses orais de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos na farmacocinética de dose única de lamotrigina em 12 indivíduos e houve somente um leve aumento na área sob a curva (ASC) do metabólito glicuronídeo de lamotrigina. Em um estudo com voluntários adultos saudáveis, 15 mg de olanzapina reduziu a área sob a curva (ASC) e o Cmáx da lamotrigina numa média de 24% e 20%, respectivamente. Em geral, espera-se que um efeito desta magnitude não seja clinicamente relevante. A lamotrigina, em doses de 200 mg não afetou a farmacocinética da olanzapina. Doses múltiplas orais de Lamictal® 400 mg por dia não tiveram efeito clínico significante na farmacocinética de uma única dose de 2 mg de risperidona em 14 voluntários adultos saudáveis. Após a co-administração de risperidona 2 mg com lamotrigina, 12 dos 14 voluntários apresentaram sonolência comparado a 1 de 20 quando tomaram risperidona isoladamente, e nenhum quando Lamictal® foi administrado isoladamente. Experimentos de inibição in vitro indicaram que a formação do metabólito primário da lamotrigina, o 2- N-glicuronídeo, foi minimamente afetada pela co-incubação com amitriptilina, bupropiona, clonazepam, fluoxetina, haloperidol ou lorazepam. Dados sobre o metabolismo do bufuralol obtidos de microssoma hepático humano sugeriram que a lamotrigina não reduz o clearance das drogas eliminadas predominantemente pelo CYP2D6. Resultados de experimentos in vitro também sugerem que é improvável que o clearance da lamotrigina seja afetado pela clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina ou trazodona.
Interações com contraceptivos hormonais Efeito de contraceptivos hormonais na famacocinética da lamotrigina:
Em um estudo com 16 voluntárias, verificou-se que o uso de contraceptivo contendo 30 mcg de etinilestradiol e 150 mcg de levonorgestrel associados, causou um aumento no clearance oral da lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando numa redução média de 52% e 39% na área sob a curva (ASC) e Cmáx, respectivamente. As concentrações séricas da lamotrigina aumentaram gradualmente durante o curso de uma semana de medicação inativa (ex: uma semana sem contraceptivo), com concentrações pré-dose ao final da semana de medicação inativa sendo, em média, aproximadamente duas vezes mais altas que durante a co-terapia (veja Posologia – Recomendações posológicas gerais para populações de pacientes especiais
– Mulheres tomando contraceptivos hormonais e Advertências – Contraceptivos Hormonais).
Efeito da lamotrigina na farmacocinética dos contraceptivos hormonais: Em um estudo com 16 voluntárias, a dose de equilíbrio de 300 mg de lamotrigina não afetou a farmacocinética do componente etinilestradiol na medicação associada. Um modesto aumento no clearance oral do componente levonorgestrel foi observado, resultando numa redução média de 19% e 12% na área sob a curva (ASC) e Cmáx do levonorgestrel, respectivamente. Medidas das concentrações séricas de FSH, LH e estradiol durante o estudo indicaram certa perda da supressão da atividade hormonal ovariana em algumas mulheres, embora a medida da progesterona sérica tenha indicado que não houve evidência hormonal de ovulação em nenhuma das 16 voluntárias. O impacto do modesto aumento do clearance do levonorgestrel e das alterações das concentrações séricas de FSH e LH na atividade ovulatória é desconhecido (ver Precauções e Advertências). O efeito de doses diferentes de 300 mg/dia de lamotrigina não foi estudado e estudos com outras formulações hormonais femininas não foram conduzidos.
Interações envolvendo outras medicações: Em um estudo com 10 voluntários do sexo masculino, verificou-se que a rifampicina aumentou o clearance e diminuiu a meia-vida da lamotrigina pela indução das enzimas hepáticas responsáveis pela glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia concomitante com rifampicina, deve-se empregar o regime de tratamento recomendado para a lamotrigina e indutores de glicuronidação competitivos (ver Posologia). Em um estudo com voluntários saudáveis, lopinavir/ritonavir, reduziu aproximadamente pela metade as concentrações plasmáticas de lamotrigina, provavelmente pela indução da glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia concomitante com lopinavir/ritonavir, o regime de tratamento recomendado para lamotrigina e indutores da glicuronidação deve ser considerado. (ver Posologia).