Características farmacológicas lomir

Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores seletivos dos canais de cálcio com efeitos principalmente vasculares, derivados das diidropiridinas. Código ATC: C08C A03. O isradipino, substância ativa de LOMIR/LOMIR SRO é uma diidropiridina com potente ação bloqueadora dos canais de cálcio, com atividade seletiva nos canais de cálcio voltagem-dependentes (tipo L ou “longa ação”). O isradipino tem uma maior afinidade pelos canais de cálcio da musculatura lisa arterial do que sobre os do miocárdio. Assim, produz dilatação dos leitos vasculares arteriais, particularmente os do coração, cérebro e músculo esquelético, sem deprimir a função cardíaca. Como resultado da vasodilatação periférica, a pressão arterial diminui. As experiências em animais e em humanos indicam que o isradipino exerce uma atividade depressora mínima na automaticidade do nódulo sinuatrial, mas não prejudica a condução átrio-ventricular ou a função de contratilidade miocárdica.
Portanto, a taquicardia reflexa é moderada e não ocorre prolongamento do intervalo P-Q, mesmo após o tratamento prévio com betabloqueador. Administrado em doses anti-hipertensivas, isradipino demonstrou possuir também atividade natriurética moderada, porém significante em humanos e animais, além de exercer efeito anti-aterogênico em animais. O tratamento com isradipino aumenta ligeiramente o fluxo plasmático renal e a taxa de filtração glomerular, reduzindo ligeiramente a resistência vascular renal durante os primeiros 3 a 6 meses de tratamento.
Essas alterações não foram mantidas após 1 ano de tratamento, mas a função renal foi preservada, em comparação com pacientes hipertensos não-tratados. O tratamento com isradipino produz um efeito diurético e natriurético sustentado, que contribui para o efeito anti-hipertensivo. Os bloqueadores dos canais de cálcio também exercem um efeito de proteção renal em pacientes de transplante renal recebendo ciclosporina. A dilatação arteriolar aferente em particular, aparentemente desempenha papel significante nesse efeito. Em pacientes hipertensos, consegue-se redução dose-dependente da pressão arterial em posição supina, sentada ou em pé, 2 a 3 horas após a administração da dose única oral. Na prática terapêutica, a longa duração de ação de LOMIR assegura 24 horas de controle da pressão arterial, com administração dos comprimidos duas vezes ao dia ou a administração de cápsulas SRO uma vez ao dia. Após uma semana de tratamento observa-se diminuição significativa da pressão arterial, mas são necessárias pelo menos 3 a 4 semanas para se desenvolver o efeito máximo. O aumento da freqüência cardíaca de repouso é mínimo (menos de 5 batimentos/minuto) com o uso de comprimidos, e não é dose-dependente. Não foram observadas alterações na freqüência cardíaca com as cápsulas SRO. LOMIR tem sido administrado a pacientes com hipertensão ou angina pectoris estável em doses de até 20 e 22,5 mg/dia respectivamente, sendo bem tolerado. Doses únicas orais de LOMIR atenuaram a resposta broncoespástica de pacientes asmáticos ao esforço. Por não apresentar efeito clínico relevante sobre a homeostase da glicose, isradipino pode ser dado a pacientes diabéticos. Não ocorreu diminuição do efeito anti-hipertensivo de isradipino em estudos com até 2 anos de duração. Farmacocinética Absorção
Após a absorção de 90 a 95% a partir do trato gastrintestinal, isradipino passa por extenso metabolismo de primeira-passagem que resulta em biodisponibilidade de cerca de 16 a 18%. Após doses únicas orais de comprimidos de 2,5 mg a 20 mg, é alcançado um pico na concentração plasmática (Cmáx) de aproximadamente 1 ng/mL/mg de isradipino. O isradipino é detectável no plasma ao término de 20 minutos e as concentrações plasmáticas máximas são alcançadas em aproximadamente 2 horas. Após a ingestão de doses orais de até 20 mg, tanto a concentração plasmática máxima como a área sob a curva apresentam relação linear com a dose. A ingestão dos comprimidos com alimentos retarda em cerca de uma hora o tempo de concentração sangüínea máxima, sem afetar a biodisponibilidade. Cerca de 50% do isradipino contido nas cápsulas de LOMIR SRO é absorvido em 10 horas e o pico da concentração plasmática é atingido aproximadamente 5 a 7 horas após a ingestão. O pico da concentração plasmática (Cmáx) é de 1 ng/mL para uma dose única de 5 mg de cápsulas de LOMIR SRO e 1,8 ng/mL no estado de equilíbrio. A ingestão da cápsula SRO com uma refeição, leva a picos de concentrações plasmáticas levemente superiores e aumenta a biodisponibilidade de LOMIR SRO em cerca de 20%.
Distribuição
LOMIR se une às proteínas plasmáticas em cerca de 95% e seu volume aparente de distribuição é de 283 L.
Biotransformação
O isradipino é extensivamente biotransformado no fígado por desesterificação e aromatização de parte diidropiridina. Cinco metabólitos do isradipino somam 95% da dose do composto inicial. In vitro, nenhum desses metabólitos contribui para os efeitos cardiovasculares do isradipino. O fármaco inalterado não foi detectado na urina.
Eliminação
O clearance (depuração) total de LOMIR é de 43 L/h. Sua eliminação é bifásica, com meia-vida terminal de 8,4 horas. Cerca de 60 a 65% da dose administrada é excretada na urina e 25 a 30%, nas fezes.
População especial
Os estudos não mostraram correlação clara entre a função renal e a farmacocinética; foram observados tanto um aumento como uma diminuição da biodisponibilidade em pacientes com função renal diminuída. Tem-se relatado biodisponibilidade mais alta em pacientes idosos e em pacientes com deterioração da função hepática de até 27%.
Dados de segurança pré-clínicos
Dados pré-clínicos (baseados em estudos convencionais para dose única ou múltipla, de toxicidade e potencial genotóxico, clastogênico ou carcinogênico) não revelaram riscos para humanos. Embriotoxicidade foi observada apenas em doses maternalmente tóxicas. O isradipino não tem potencial teratogênico.
Toxicidade aguda
Estudos em camundongos, ratos e coelhos sobre a toxicidade aguda, revelaram valores de DL50 de 216, > 3000 e 58 mg/kg, respectivamente. Os valores aproximados de DL50 após uma administração aguda i.v. em camundongos, ratos e coelhos foram respectivamente 1,2; 1,8 e 1,2 mg/kg de peso corpóreo. Os sinais cardiovasculares tolerados de superdose foram demonstrados em doses únicas i.v. de 0,3 mg/kg em cachorros. A superdose crônica pode resultar em vasodilatação periférica com subseqüente hipotensão sistêmica.
Mutagenicidade
O isradipino e seus metabólitos não demonstraram potencial genotóxico investigado por indução de lesão primária de DNA, mutações gênicas e aberrações cromossômicas em testes de mutagenicidade em estudos in vivo e in vitro. Um aumento da freqüência de aberrações cromossômicas em altas concentrações in vitro foi observado em células V79 de hamsters chineses e atribuído principalmente à citotoxicidade do que à genotoxicidade. Atividades clastogênicas não foram observadas in vivo (testes de micronúcleos em camundongos CD-1).
Toxicidade por doses repetidas
Em camundongos CD-1 de ambos os sexos tratados por 104 semanas com níveis de doses de até 80 mg/kg de peso corpóreo ao dia, isradipino não apresentou efeitos tumorogênicos. Altas doses induziram um aumento significante da incidência de adenomas benignos de células de Leydig, em testículos de ratos machos tratados por 105 semanas com níveis de doses de 2,5; 12,5 ou 62,5 mg/kg de peso corpóreo. Como não foi apresentado potencial genotóxico, este achado foi considerado um efeito indireto relacionado a um distúrbio do balanço hormonal, induzido por excessivas doses administradas por um longo período de tempo. Estudos repetidos no segundo ano, em ratos, confirmaram os efeitos de altas doses espécie-específicos nas células intersticiais testiculares e sugeriram um mecanismo envolvendo um aumento nos níveis pituitários de gonadotrofina, similares aos efeitos conhecidos de agonistas dopaminérgicos. Os achados em ratos não apresentaram relevância em humanos, e nenhuma alteração na circulação hormonal foi verificada em voluntários tratados com isradipino. Embriotoxicidade Não foi verificado potencial teratogênico em ratos ou coelhos. A embrioletalidade foi observada em animais somente com níveis de doses tóxicas maternas, isto é, com 60 mg/kg por dia em ratas e com 3 e 10 mg/kg por dia em coelhas.