Características farmacológicas lopressor

Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: beta-bloqueadores cardiosseletivos, código ATC: CO7A B02. O metoprolol é um beta-bloqueador cardiosseletivo, isto é, ele bloqueia os receptores adrenérgicos beta1 (que estão localizados principalmente no coração) em doses menores do que as necessárias para o bloqueio de receptores beta2, localizados principalmente nos brônquios e vasos periféricos. O metoprolol não apresenta nenhum efeito estabilizador de membrana nem atividade agonista parcial (simpatomimética intrínseca). O efeito estimulante das catecolaminas no coração é reduzido ou inibido pelo metoprolol. Isto leva ao decréscimo da freqüência cardíaca, da contratilidade cardíaca e do débito cardíaco.
O metoprolol reduz a pressão arterial elevada, tanto em posição supina como na ortostática. Também reduz o aumento de pressão arterial que ocorre em resposta a exercícios físicos. O tratamento resulta, inicialmente, em aumentos na resistência vascular periférica, que durante a administração a longo prazo é normalizada ou, em alguns casos, reduzida. Como para todos os beta-bloqueadores, o mecanismo preciso do efeito anti-hipertensivo de metoprolol não está completamente elucidado. No entanto, a redução da pressão arterial a longo prazo, observada com metoprolol, parece ser paralela ao decréscimo gradual na resistência periférica total. Nos pacientes com angina do peito, metoprolol reduz a freqüência e a gravidade dos episódios isquêmicos e aumenta a capacidade de trabalho físico. Esse efeito benéfico pode ser causado pelo decréscimo na demanda de oxigênio do miocárdio que ocorre em resposta à redução da freqüência cardíaca e à contratilidade do miocárdio.
Em pacientes com taquicardia supraventricular, com fibrilação atrial, com extra-sístoles ventriculares ou outra arritmia ventricular, metoprolol tem efeito regulador sobre a freqüência cardíaca. Sua atividade antiarrítmica deve-se, principalmente, à inibição da automaticidade das células marcapasso e ao prolongamento da condução atrioventricular. Em pacientes com infarto do miocárdio suspeito ou confirmado, metoprolol diminui a mortalidade. Esse efeito atribui-se, possivelmente, ao decréscimo na incidência de arritmias ventriculares graves, bem como à limitação do tamanho do infarto. O metoprolol tem demonstrado reduzir também a incidência de reinfartos do miocárdio não fatais. Por seu efeito beta-bloqueador, o metoprolol é adequado para o tratamento de distúrbios cardíacos funcionais com palpitação, para prevenção de enxaqueca e tratamento coadjuvante do hipertireoidismo. O tratamento a longo prazo com metoprolol pode reduzir a sensibilidade à insulina. No entanto, metoprolol interfere em menor grau na liberação de insulina e no metabolismo dos carboidratos, quando comparado aos beta-bloqueadores não seletivos. Em estudos de curto prazo, demonstrou-se que o metoprolol pode alterar o perfil dos lipídios sangüíneos. Ele pode levar ao aumento dos triglicérides e à diminuição dos ácidos graxos livres, em alguns casos, um pequeno decréscimo na fração de lipoproteína de alta densidade (HDL) tem sido observado, embora, em extensão menor do que o observado com betabloqueadores não seletivos. Em um estudo de longo prazo com duração de muitos anos, encontrou-se redução nos níveis de colesterol.
Farmacocinética
Absorção
O metoprolol é absorvido em todas as partes do intestino. Após a administração, a absorção é rápida e completa. Picos de concentração plasmática são atingidos após cerca de 1,5 a 2 horas. As concentrações plasmáticas de metoprolol aumentam aproximadamente em proporção à dose na faixa de 50 mg a 200 mg. Por seu extenso metabolismo hepático de primeira passagem, aproximadamente 50% de uma dose oral única de metoprolol atinge a circulação sistêmica.
A extensão da eliminação pré-sistêmica difere entre os indivíduos por causa das diferenças genéticas no metabolismo oxidativo. Embora os perfis plasmáticos exibam grande variabilidade interindividuais, eles demonstram boa reprodutibilidade no próprio indivíduo. Em administrações repetidas a porcentagem de dose sistemicamente disponível é aproximadamente 40% maior do que após dose única (que é cerca de 70%). Este fato pode ser causado pela saturação parcial do metabolismo de primeira passagem ou por seu clearance (depuração) reduzido resultante do fluxo hepático reduzido. A ingestão com alimentos pode aumentar a disponibilidade sistêmica da dose oral única em aproximadamente 20% a 40%. Após injeção intravenosa, o metoprolol é distribuído muito rapidamente com meia-vida de 5 a 15 minutos. No intervalo de dose de 10 a 20 mg, as concentrações plasmáticas aumentam linearmente em relação à dose. Distribuição O metoprolol é rapidamente distribuído com um volume de distribuição declarado de 3,2 a 5,6 L/kg. A meia-vida não é dose-dependente e não se altera em administrações repetidas. Aproximadamente 10% de metoprolol no plasma encontra-se ligado às proteínas.
O metoprolol atravessa a barreira placentária e é encontrado no leite materno (veja “Gravidez e lactação”). Em pacientes com hipertensão, as concentrações de metoprolol no líquor são similares àquelas no plasma.
Biotransformação
O metoprolol é extensivamente metabolizado por enzimas hepáticas do sistema citocromo P450. O metabolismo oxidativo de metoprolol está sob controle genético com uma maior contribuição do citocromo P450 polimórfico isoforma 2D6 (CYP2D6). Existem diferenças étnicas marcadas na prevalência dos fenótipos de metabolizadores lentos (ML). Aproximadamente 7% de caucasianos e menos do que 1% de orientais são MLs. Metabolizadores lentos CYP2D6 exibem concentrações plasmáticas muito mais altas de metoprolol do que metabolizadores rápidos com atividade de CYP2D6 normal. No entanto, o metabolismo de metoprolol dependente do citocromo P450 2D6 parece ter pouco ou nenhum efeito na segurança ou tolerabilidade da droga. Nenhum dos metabólitos contribui significativamente para seu efeito beta-bloqueador. Eliminação A meia-vida média de eliminação de metoprolol é de 3 a 4 horas. Nos metabolizadores lentos, a meia-vida pode ser de 7 a 9 horas. Aproximadamente 95% da dose pode ser recuperada na urina. Na maioria dos indivíduos (metabolizadores rápidos), menos de 5% da dose oral são excretados na urina sob forma inalterada. Em metabolizadores lentos, até 30% da dose oral pode ser excretada de forma inalterada.
Características em pacientes
Os idosos não demonstram alterações significativas nas concentrações plasmáticas de metoprolol quando comparados com jovens. A disfunção renal não influi na biodisponibilidade de metoprolol ou na sua eliminação. A excreção de metabólitos, no entanto, é reduzida. Ocorrerá acúmulo significativo de metabólitos somente em pacientes com clearance (depuração) de creatinina de aproximadamente 5 mL/min ou menos e, este acúmulo, não influencia nas propriedades beta-bloqueadoras de metoprolol.
A cirrose hepática pode aumentar a biodisponibilidade de metoprolol inalterado e reduzir seu clearance (depuração) total. Pacientes com anastomose portocava têm um clearance (depuração) sistêmico da dose endovenosa de aproximadamente 0,3 L/min e valores de área sob a curva de concentração plasmática até 6 vezes maiores do que os indivíduos sadios. Doenças inflamatórias não têm efeito sobre a farmacocinética de metoprolol. Hipertireoidismo pode aumentar o clearance (depuração) pré-sistêmico de metoprolol.
Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade reprodutiva
Estudos de toxicidade reprodutiva em camundongos, ratos e coelhos não indicam potencial teratogênico para o tartarato de metoprolol. Altas doses estão associadas com certa toxicidade materna e retardo de crescimento da prole no útero e após o nascimento. Não há evidência de distúrbio de fertilidade em ratos em doses orais de até 500 mg/kg. Mutagenicidade O tartarato de metoprolol não apresenta potencial mutagênico/genotóxico em sistemas de células bacterianas (teste de Ames) e em ensaios in vivo envolvendo células somáticas de mamíferos ou células germinais de camundongos machos. Carcinogenicidade O tartarato de metoprolol não apresentou carcinogenicidade em camundongos e ratos após administração oral de doses de até 800 mg/kg durante 21 a 24 meses.