Advertências lovastatina

Miopatia/rabdomiólise
A lovastatina, assim como outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente causa miopatia, manifestada como dor, sensibilidade ou fraqueza musculares com creatina quinase (CK) 10 x acima do limite superior de normalidade (ULN). A miopatia, algumas vezes, tem a forma da rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda, secundária à mioglobinúria, e raras fatalidades ocorreram. O risco de miopatia é elevado em altos níveis de atividade inibitória de HMG-CoA redutase no plasma.

O risco de miopatia/rabdomiólise é elevado pelo uso concomitante de lovastatina com o que segue:
Potentes inibidores de CYP3A4, por exemplo, itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da HIV protease ou nefazodona, particularmente com maiores doses de lovastatina.
Medicamentos hipolipemiantes podem causar miopatia quando administrados isolados: genfibrozila, outros fibratos ou doses hipolipemiantes (≥1 g/dia) de niacina, particularmente com maiores doses de lovastatina.
Outros medicamentos:
Ciclosporina ou danazol, particularmente com maiores doses de lovastatina
Amiodarona ou verapamil: O risco de miopatia/rabdomiólise é elevado quando amiodarona ou verapamil são usados concomitantemente com maiores doses de um medicamento da classe dos inibidores de HMG- CoA redutase.
Ácido fusídico: O risco de miopatia pode ser elevado quando ácido fusídico é usado concomitantemente com um medicamento da classe dos inibidores de HMG-CoA redutase.

Assim como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, o risco de miopatia/rabdomiólise é relacionado à dose.
Em um estudo clínico no qual os pacientes foram cuidadosamente monitorados e alguns medicamentos de interação foram excluídos, houve um caso de miopatia entre 4933 pacientes randomizados para receber lovastatina a 20-40 mg diariamente durante 48 semanas e 4 entre 1649 pacientes randomizados para receber 80 mg diariamente.

Dosagem de Creatina Quinase (CK)
A Creatina Quinase (CK) não deve ser medida após exercício intenso ou na presença de qualquer causa alternativa plausível de aumento da CK já que isso torna difícil a interpretação dos resultados. Se as concentrações de CK forem significativamente elevadas na avaliação basal (> 5 X LSN), o exame deve ser repetido dentro de 5 a 7 dias, posteriormente, para confirmar os resultados.

Antes do tratamento
Todos os pacientes iniciando a terapia com lovastatina, ou cuja dose de lovastatina está sendo elevada, devem ser aconselhados do risco de miopatia e deve-se pedir que relatem imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza musculares inexplicadas.
Cuidado deve ser tomado em pacientes com fatores de pré-disposição de rabdomiólise. A fim de estabelecer um valor basal de referência, um nível de CK deve ser medido antes de iniciar um tratamento nas seguintes situações:
Idosos (idade >70 anos)
Disfunção renal
Hipotireoidismo não controlado
Histórico pessoal ou familiar de distúrbios musculares hereditários
Histórico anterior de toxicidade muscular com uma estatina ou fibrato
Abuso de álcool
Nessas situações, o risco de tratamento deve ser considerado em relação ao possível benefício, e monitoramento clínico é recomendado. Se um paciente tiver previamente apresentado um distúrbio muscular recebendo um fibrato ou uma estatina, o tratamento com um medicamento diferente da classe deve apenas ser iniciado com cuidado. Se as concentrações de CK forem significativamente elevadas na avaliação basal (>5 x LSN), o tratamento não deve ser iniciado.

Enquanto estiver em tratamento
Se dor, fraqueza ou cãibras musculares ocorrerem enquanto um paciente estiver recebendo tratamento com uma estatina, seus níveis de CK devem ser medidos. Se esses valores forem considerados, na ausência de exercício intenso, como sendo significativamente elevados (>5 x LSN), tratamento deve ser interrompido. Se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, mesmo se as concentrações de CK forem <5 x LSN, a descontinuação do tratamento pode ser considerada. Se houver suspeita de miopatia por qualquer outra razão, o tratamento deve ser descontinuado.
Se os sintomas resolverem-se e os níveis de CK retornarem ao normal, então, a reintrodução da estatina ou introdução de uma estatina alternativa pode ser considerada na dose mais baixa e com monitoramento de perto.
A terapia com lovastatina deve ser temporariamente interrompida alguns dias antes da cirurgia principal eletiva e quando qualquer condição médica ou cirúrgica principal ocorrer.

Consequentemente
1.O uso de lovastatina concomitantemente com potentes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da HIV protease ou nefazodona) deve ser evitado. Se o tratamento com itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina ou telitromicina for inevitável, a terapia com lovastatina deve ser suspensa durante o curso do tratamento. O uso concomitante com outros medicamentos marcados como tendo um potente efeito inibitório no CYP3A4 em doses terapêuticas deve ser evitado a menos que os benefícios da terapia combinada superem o risco elevado.
2.A dose de lovastatina não deve exceder 20 mg diariamente em pacientes recebendo medicação concomitante com ciclosporina, danazol, genfibrozila, outros fibratos ou doses hipolipemiantres (> 1 g/dia) de niacina. O uso combinado de lovastatina com genfibrozila deve ser evitado a menos que o benefício da alteração adicional nos níveis lipídicos seja provável de superar o risco elevado dessa combinação medicamentosa. Os benefícios do uso de lovastatina em pacientes recebendo outros fibratos, niacina, ciclosporina ou danazol devem ser cuidadosamente ponderados contra os riscos dessas combinações medicamentosas. A adição de fibratos ou niacina à lovastatina tipicamente fornece pouca redução adicional no LDL-colesterol, mas reduções adicionais de triglicerídeos e aumentos adicionais no HDL-colesterol podem ser obtidos. Combinações de fibratos ou niacina com baixas doses de lovastatina foram usadas sem miopatia em estudos clínicos pequenos, de curto prazo com monitoramento cuidadoso.
3.A dose de lovastatina não deve exceder 40 mg diariamente em pacientes recebendo medicação concomitante com amiodarona ou verapamil. O uso combinado de lovastatina em doses maiores de 40 mg diariamente com amiodarona ou verapamil deve ser evitado a menos que o benefício clínico seja provável de superar o risco elevado de miopatia.
4.Os pacientes recebendo ácido fusídico e lovastatina devem ser monitorados de perto. A suspensão temporária do tratamento com lovastatina pode ser considerada.
5.Todos os pacientes iniciando a terapia com lovastatina, ou cuja dose de lovastatina está sendo elevada, devem ser aconselhados do risco de miopatia e deve-se pedir que relatem imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza musculares inexplicadas. A terapia com lovastatina deve ser descontinuada imediatamente, se miopatia for diagnosticada ou suspeita. A presença desses sintomas e/ou um nível de CK >10 x LSN indica miopatia. Em muitos casos, quando os pacientes foram prontamente descontinuados do tratamento, os sintomas musculares e os aumentos de CK resolveram-se. Determinações periódicas de CK podem ser consideradas em pacientes começando terapia com lovastatina ou cuja dose está sendo elevada, mas não há garantia que esse monitoramento prevenirá miopatia.
6.Muitos dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise recebendo terapia com lovastatina tiveram histórico médicos complicados, incluindo insuficiência renal comumente como uma consequência de diabetes mellitus de longa duração. Esses pacientes merecem monitoramento mais rigoroso. A terapia com lovastatina deve ser temporariamente interrompida alguns dias antes da cirurgia principal eletiva e quando qualquer condição médica ou cirúrgica principal ocorrer.

Efeitos hepáticos
Nos estudos clínicos iniciais, aumentos marcantes (>3 x LSN) nas transaminases ocorreram em poucos pacientes, comumente aparecendo 3 a 12 meses após o início da terapia com lovastatina, mas sem o desenvolvimento de icterícia ou outros sinais ou sintomas clínicos. Não há evidência de hipersensibilidade. Uma biopsia hepática foi realizada em um desses pacientes e mostrou leve hepatite focal. Alguns desses pacientes apresentaram testes de função hepática anormais antes da terapia com lovastatina e/ou consumiram quantidades substanciais de álcool. Em pacientes nos quais o medicamento foi interrompido ou descontinuado devido às transaminases elevadas, incluindo o paciente que foi submetido à biopsia hepática, os níveis de transaminases caíram lentamente aos níveis de pré-tratamento.
No estudo de 48 semanas, realizado em 8.245 pacientes, a incidência de aumentos marcantes (mais de 3 x LSN) nas transaminases séricas foi 0,1% para placebo, 0,1% para lovastatina 20 mg/dia, 0,9% para lovastatina 40 mg/dia e 1,5% para lovastatina 80 mg/dia.
Recomendou-se que os testes de função hepática fossem realizados antes do início da terapia em pacientes com um histórico de doença hepática ou quando, de outra forma, clinicamente indicado. Recomendou-se que os testes de função hepática fossem realizados em todos os pacientes antes do uso de dose diária igual ou maior a 40 mg, e posteriormente quando clinicamente indicado.
Caso os níveis de transaminase sérica aumentassem para mais de três vezes o LSN, o risco potencial de continuar a lovastatina deve ser ponderado contra os benefícios esperados. As dosagens de transaminase devem ser repetidas prontamente; caso essas elevações sejam persistentes ou progressivas, o medicamento deve ser descontinuado.
Assim como com outros agentes hipolipemiantes, elevações moderadas (<3 x LSN) de transaminases séricas foram relatadas durante a terapia com lovastatina (vide a seção 4.8 Efeitos indesejáveis). Essas alterações apareceram logo após o início da terapia com lovastatina, foram comumente transitórias e não foram acompanhadas por nenhum sintoma; a interrupção do tratamento não foi necessária.
O medicamento deve ser usado com cuidado em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou têm um histórico de doença hepática. Doença hepática ativa ou elevações persistentes inexplicadas de transaminases séricas é uma contraindicação ao uso de lovastatina.

Avaliações oftálmicas
Na ausência de qualquer terapia com medicamento, um aumento no predomínio de opacidades de cristalino com o tempo é esperado como um resultado do envelhecimento. Dados de longo prazo de estudos clínicos não indicam um efeito adverso de lovastatina nos cristalinos humanos.

Doença pulmonar intersticial
Casos excepcionais de doença pulmonar intersticial foram relatados com algumas estatinas, especialmente com terapia de longo prazo. Características presentes podem incluir dispneia, tosse não produtiva e deterioração na saúde geral (fadiga, perda de peso e febre). Se houver suspeita de que um paciente desenvolveu doença pulmonar intersticial, a terapia com estatina deve ser descontinuada.

Crianças e adolescentes
Em estudos controlados, não houve efeito detectável no crescimento ou maturação sexual em adolescentes do sexo masculino ou do comprometimento do ciclo mestrual em adolescentes do sexo feminino. Adolescentes do sexo feminino devem ser aconselhadas sobre os métodos contraceptivos adequados durante o tratamento com lovastatina, A lovastatina não foi adequadamente estudada em crianças pré- púberes ou em pacientes com menos de 10 anos de idade.

Idosos
Em um estudo controlado em pacientes idosos com mais de 60 anos de idade, a eficácia pareceu semelhante àquela observada na população como um todo, e não houve aumento aparente na frequência de achados adversos clínicos ou laboratoriais.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica
Em pacientes com a rara hipercolesterolemia familiar homozigótica, a lovastatina foi menos eficaz, possivelmente porque esses pacientes não possuem receptores de LDL funcionais. A lovastatina parece ser mais provável de aumentar as transaminases séricas (vide a seção 4.8 Efeitos indesejáveis) nesses pacientes homozigóticos.

Hipertrigliceridemia
A lovastatina possui apenas um efeito modesto de diminuição dos triglicerídeos, e não é indicada onde a hipertrigliceridemia for a anormalidade preponderante (isto é, hiperlipidemias tipos I, IV e V).

Diabetes Mellitus
Alguma evidência sugere que as estatinas como uma classe aumentam a glicemia em alguns pacientes, com alto risco de diabetes mellitus no futuro, e podem levar a um nível de hiperglicemia onde o cuidado formal com diabetes é adequado. Esse risco, entretanto, é superado pela redução no risco cardiovascular com as estatinas e, portanto, não deve ser uma razão para interrupção do tratamento. Os pacientes correndo risco (glicemia em jejum entre 100 e 125 mg/dL, IMC >30 kg/m2, portadores de hipertrigliceridemia ou hipertensão arterial sistêmica) devem ser monitorados clínica e bioquimicamente de acordo com as diretrizes nacionais.

Gravidez e amamentação
A lovastatina é contraindicada para uso em mulheres grávidas. A segurança do medicamento para mulheres grávidas não foi estabelecida. Não foram realizados ensaios clínicos controlados com lovastatina em mulheres grávidas. Relatos raros de anomalias congênitas após a exposição intrauterina a inibidores da HMG-CoA redutase foram recebidos. No entanto, na análise de aproximadamente 200 mulheres grávidas expostas durante o primeiro trimestre de gestação à lovastatina ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase, a incidência de anomalias congênitas foi comparável com a observada na população em geral.
Embora não haja evidências de que a incidência de anomalias congênitas ocorram durante a exposição à lovastatina ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase, o tratamento materno com lovastatina pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, que é um precursor da biossíntese do colesterol. A aterosclerose é um processo crônico e uma suspensão de medicamentos hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pouco impacto a longo prazo quando associado a hipercolesterolemia primária. Por estas razões, a lovastatina não deve ser utilizada por mulheres grávidas, com suspeita de gravidez ou que pretendem engravidar. O tratamento com a lovastatina deve ser suspenso durante o período da gravidez ou até que seja comprovado que não há risco de gravidez.
Não se sabe se a lovastatina é excretada no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, mulheres que tomam lovastatina não devem amamentar.

Capacidade de dirigir veículos e máquinas
A lovastatina tem pouca ou nenhuma influência na capacidade de dirigir veículos e usar máquinas. Entretanto, ao dirigir veículos ou operar máquinas, deve-se levar em consideração que tontura foi relatada raramente na experiência pós-comercialização.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez