Características farmacológicas maxalt

Mecanismo de ação
A rizatriptana é um agonista serotoninérgico potente, ativo por via oral que, em ensaios de ligação de substâncias marcadas radioativamente e bioensaios farmacológicos funcionais, demonstrou atuar seletivamente nos receptores 5-HT1B e 5-HT1D. A rizatriptana não exerce atividade clinicamente significativa nos subtipos dos receptores 5-HT2 ou 5-HT3, nem nos receptores alfa e betadrenérgicos, dopaminérgicos, histaminérgicos, muscarínicos ou benzodiazepínicos.
A rizatriptana atua nos receptores craniovasculares 5-HT1B causando constrição seletiva das artérias intracranianas extracerebrais que se acredita estarem dilatadas durante uma crise de enxaqueca. A vasodilatação dessas artérias e a estimulação das vias da dor do nervo sensorial trigêmeo têm sido consideradas os mecanismos subjacentes mais importantes na patogênese da enxaqueca. Em cães anestesiados, a rizatriptana reduz seletivamente o fluxo sanguíneo da artéria carótida e afeta, em menor intensidade, o fluxo sanguíneo na vasculatura das artérias coronária e pulmonar.
A rizatriptana também inibe as vias sensoriais cranianas, atuando nos receptores inibitórios 5-HT1D periféricos e centrais presentes nos nervos trigêmeos de animais e seres humanos. Quando estimulados, esses nervos liberam peptídeos (por exemplo, substância P, peptídeo relacionado ao gene de calcitonina e neuroquinina A) que podem proporcionar vasodilatação e inflamação em torno dos vasos sanguíneos em tecidos sensíveis, os quais transmitem informação nociceptiva para o sistema nervoso central. Em animais, a ativação dos receptores trigeminais 5-HT1D pela rizatriptana impede a liberação desses peptídeos, resultando em redução da dilatação dos vasos sanguíneos sensíveis, redução da inflamação da dura-máter e redução da transmissão central da dor. Esse conjunto de ações também pode contribuir para a eficácia clínica da rizatriptana no alívio da enxaqueca.
In vitro, a rizatriptana apresenta efeitos constritores agonistas parciais, apenas fracos em segmentos isolados da artéria coronária de seres humanos. Esse achado é compatível com a ausência de atividade nos receptores 5- HT2A, reconhecidos por mediar a contração nesses vasos sanguíneos.

Farmacocinética
Absorção: a rizatriptana é rápida e completamente absorvida após administração oral. A biodisponibilidade oral média do comprimido é de aproximadamente 40%-45% e as concentrações plasmáticas máximas médias (Cmáx) são alcançadas em aproximadamente 1-1,5 hora (Tmáx). O grau de absorção da rizatriptana em comprimidos não foi afetado quando administrada uma dose oral com desjejum rico em gorduras, contudo houve pequeno retardamento da absorção. Em estudos clínicos, MAXALT® foi administrado independentemente das refeições. A biodisponibilidade e a Cmáx dos discos de MAXALT RPD® e dos comprimidos são semelhantes. A taxa de absorção aparente é pouco mais lenta, resultando em Tmáx média de 1,6-2,5 horas.

Distribuição: a rizatriptana apresenta taxa de ligação mínima (14%) às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição é de aproximadamente 140 litros em homens e 110 litros em mulheres.
Estudos em ratos indicam que a rizatriptana atravessa a barreira hematoencefálica em uma extensão limitada.

Metabolismo: a principal via metabólica para o metabolismo da rizatriptana é a desaminação oxidativa pelamonoaminoxidase-A (MAO-A) para o metabólito ácido indolacético, que não é farmacologicamente ativo. A N- monodesmetil-rizatriptana, um metabólito com atividade semelhante à do fármaco-mãe no receptor5-HT1B/1D, é formado em menor extensão, mas não contribui significativamente para a atividade farmacodinâmica da rizatriptana. As concentrações plasmáticas de N-monodesmetil-rizatriptana representam aproximadamente 14% das concentrações do fármaco-mãe; as taxas de eliminação desse metabólito e do fármaco-mãe são semelhantes. Outros metabólitos de menor importância incluem o N-óxido, o composto6-hidróxi e o conjugado sulfato do metabólito 6-hidróxi. Nenhum desses metabólitos é farmacologicamente ativo. Após administração oral de rizatriptana marcada com 14C, a rizatriptana é responsável por cerca de 17% da radioatividade circulante no plasma.
-Interações Farmacocinéticas: foram conduzidos estudos de interação farmacocinética com o inibidor da MAO- A moclobemida; com o inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRI) paroxetina; com o propranolol e dois outros betabloqueadores, nadolol e metoprolol; e com anticoncepcionais orais. Interações significativas foram observadas com o inibidor da MAO-A e com o propranolol (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
-Isoformas do citocromo P450: a rizatriptana não é um inibidor da atividade das isoformas 3A4/5, IA2, 2C9, 2C19 ou 2E1 do citocromo P450 do fígado humano; entretanto, a rizatriptana é um inibidor competitivo (Ki= 1400 nM) da isoforma 2D6 do citocromo P450, mas somente em concentrações altas sem importância clínica.

Eliminação: a meia-vida plasmática da rizatriptana em homens e mulheres é de 2-3 horas, em média. A farmacocinética da rizatriptana após doses intravenosas < 60 µg/kg é linear em homens e quase linear em mulheres. A depuração plasmática da rizatriptana é de cerca de 1.000-1.500 mL/min em homens e cerca de 900-1.100 mL/min em mulheres, em média; cerca de 20%-30% dessa depuração ocorre por via renal. Após administração oral de uma dose de rizatriptana marcada com 14C, cerca de 80% da radioatividade é excretada na urina e cerca de 10% da dose é excretada nas fezes. Isto mostra que os metabólitos são excretados principalmente pelos rins.
Após administração oral de 2,5 mg a 10 mg, a farmacocinética da rizatriptana é quase linear. De forma compatível com o metabolismo de primeira passagem, aproximadamente 14% de uma dose oral é excretada na urina como rizatriptana inalterada, enquanto 51% são excretados na forma do metabólito ácido indolacético. Quando MAXALT® 10 mg foi administrado a cada 2 horas em três doses durante quatro dias consecutivos, as concentrações plasmáticas da rizatriptana aumentaram a cada dia, de modo compatível com sua t½, mas não ocorreu acúmulo do medicamento no plasma de um dia para o outro.

Farmacodinâmica
Em homens e mulheres jovens sadios que receberam doses máximas de MAXALT® (3 doses de 10 mg a cada 2 horas), foram observados pequenos aumentos da pressão arterial (aproximadamente 2-3 mmHg) que não foram clinicamente significativos. Durante a monitorização de longo prazo de pacientes com enxaqueca em estudos controlados, não se observaram efeitos relevantes sobre a pressão arterial ou a frequência cardíaca.
A rizatriptana administrada por via oral, na dose de 40 mg, não alterou o fluxo sanguíneo cerebral regional ou a velocidade do sangue na artéria cerebral média em homens sadios.
Em um estudo com homens sadios, MAXALT® 10 mg produziu vasoconstrição periférica temporária e leve (aumento de 5,1 mmHg no gradiente de pressão arterial sistólica dedo do pé-braço). Em contrapartida, a injeção intravenosa de 0,25 mg de ergotamina causou aumento de 14,6 mmHg no gradiente de pressão arterial sistólica dedo do pé-braço. A administração concomitante de ergotamina e rizatriptana causou aumento desse gradiente semelhante ao causado pela administração isolada de ergotamina.
Foram estudados os efeitos eletrocardiográficos de duas doses de 10 mg de MAXALT®, administradas com intervalo de 2 horas, em 157 pacientes com enxaqueca (faixa etária de 18 a 72 anos) durante uma crise de enxaqueca. Não se observou evidência de isquemia miocárdica, conforme definido por critérios de ECG-padrão. No ECG, não foram observados efeitos clinicamente relevantes.
Em um estudo envolvendo homens sadios, os efeitos de 10 mg e 15 mg de rizatriptana foram pesquisados em uma bateria de testes de reflexos simpáticos comparativamente ao placebo e a um simpatolítico, a clonidina. Não foram demonstrados efeitos da rizatriptana sobre os reflexos simpáticos.