Farmacodinâmica
Neulastim pertence ao grupo farmacoterapêutico das citocinas. O fator estimulante de colônias de granulócitos humanos (G-CSF) é uma glicoproteína, que regula a produção e liberação de neutrófilos a partir da medula óssea. Neulastim é um conjugado covalente de G-CSF recombinante humano (r-metHuG-CSF) com uma única molécula de polietilenoglicol (PEG) de 20 kDa. Neulastim é uma forma de filgrastim de longa duração devido à reduzida depuração renal.
O aumento da contagem de células brancas do sangue (leucócitos) é consequência esperada da administração de Neulastim. Nenhum evento adverso atribuído diretamente à leucocitose foi relatado. O aumento de células brancas do sangue é transitório e coerente com os efeitos farmacodinâmicos de Neulastim.
Foi demonstrado que Neulastim e filgrastim apresentam o mesmo mecanismo de ação, causando acentuado aumento no número de neutrófilos no sangue periférico dentro de 24 horas, com aumentos menores dos monócitos e/ou linfócitos. Da mesma forma que filgrastim, os neutrófilos produzidos em resposta a Neulastim apresentam função normal ou aumentada, conforme demonstrado em testes sobre a função quimiotática e fagocitária. Assim como outros fatores de crescimento hematopoiético, o G-CSF apresentou propriedades estimulantes in vitro sobre as células endoteliais.
Farmacocinética
Absorção
Após administração subcutânea de dose única de Neulastim, o pico da concentração plasmática de pegfilgrastim ocorre dentro de 16 a 120 horas.
Distribuição
As concentrações de pegfilgrastim são mantidas durante o período de neutropenia após quimioterapia mielossupressora. A distribuição de pegfilgrastim foi limitada ao compartimento do plasma.
Eliminação
A eliminação de pegfilgrastim não é linear com relação à dose, e a depuração plasmática de pegfilgrastim diminui com o aumento da dose. O pegfilgrastim parece ser eliminado, principalmente, pela depuração mediada pelos neutrófilos (> 99%) que se tornam saturados com doses mais elevadas. De acordo com o mecanismo autorregulador de depuração, a concentração plasmática de pegfilgrastim diminui rapidamente no início da recuperação dos neutrófilos (vide item Figura 1).
Figura 1. Perfil da concentração plasmática mediana de pegfilgrastim e Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) em pacientes submetidos à quimioterapia após injeção única de 6 mg
Farmacocinética em populações especiais
Devido ao mecanismo de depuração mediada por neutrófilos, não se espera que a farmacocinética de pegfilgrastim seja afetada por alterações da função hepática ou renal.
Dados limitados indicam que a farmacocinética de pegfilgrastim em pacientes idosos (> 65 anos) é semelhante à de adultos mais jovens.
Segurança pré-clínica
Carcinogenicidade
Observou-se que certas células malignas expressam receptores do fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF). A possibilidade de que pegfilgrastim atue como um fator de crescimento para algum tipo de tumor não pode ser excluído.
O potencial de carcinogenicidade de pegfilgrastim não foi avaliado em estudos em longo prazo em animais de laboratório.
Em um estudo de toxicidade, durante 6 meses, em ratos recebendo injeções subcutâneas uma vez por semana de até 1.000 mcg/kg de pegfilgrastim (aproximadamente 23 vezes maior que a dose humana recomendada), não foram notadas lesões pré-cancerosas ou cancerosas.
Mutagenicidade
Não foram conduzidos estudos de mutagênese.
Teratogenicidade
Não foram observados efeitos adversos nas crias de ratas prenhas que receberam pegfilgrastim por via subcutânea, mas em coelhos, pegfilgrastim causou toxicidade embriofetal (perda fetal) com baixas doses subcutâneas. Em estudos em ratos, foi demonstrado que pegfilgrastim pode atravessar a placenta. Não foi estabelecida a relevância desses achados para humanos.
Outros
Os dados de estudos pré-clínicos convencionais de toxicidade de doses repetidas revelaram que os efeitos farmacológicos esperados incluem o aumento do número de leucócitos, hiperplasia mieloide na medula óssea, hematopoiese extramedular e esplenomegalia.
Características farmacológicas neolastin
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