Assim como para todos os simpatomiméticos, não pode ser excluído um aumento dos efeitos sistêmicos da xilometazolina ou um aumento da pressão arterial durante o uso concomitante de antidepressivos tricíclicos ou tetracíclicos, especialmente em casos de superdoses. A administração simultânea de xilometazolina com inibidores da MAO e/ou outras drogas simpatomiméticas não é recomendada. Graves dores de cabeça e crises hipertensivas estão bem documentadas na literatura como associadas a esta combinação.