Como as concentrações plasmáticas do propionato de fluticasona são muito baixas em decorrência do metabolismo de primeira passagem e alto clearance sistêmico mediado pelo citocromo P450 3A4 no fígado e intestino, é pouco provável que ocorram interações medicamentosas clinicamente significantes mediadas pelo propionato de fluticasona.
Estudo de interação medicamentosa em indivíduos sadios demonstrou que o ritonavir (inibidor potente do citrocromo P450 3A4) pode aumentar a concentração plasmática do propionato de fluticasona, resultando em reduções significativas na concentração de cortisol sérico. Em estudos pós-comercialização, foram relatadas interações medicamentosas clinicamente significantes nos pacientes que receberam propionato de fluticasona e ritonavir, resultando em efeitos corticosteroides sistêmicos, incluindo síndrome de Cushing e supressão adrenal. Portanto, o uso de propionato de fluticasona e ritonavir deve ser evitado, a menos que o benefício para o paciente supere o risco de efeitos adversos sistêmicos do corticosteroide.
Outros inibidores do citocromo P450 3A4 (como eritromicina e cetoconazol) aumentam a exposição sistêmica ao propionato de fluticasona, recomendando-se cuidado na administração concomitante dessas medicações.