Características farmacológicas pulmozyme

Farmacodinâmica
Pulmozyme® contém proteína recombinante humana desoxirribonuclease I (rhDNase); essa enzima cliva seletivamente o DNA. A proteína é derivada de células de ovário de hamster chinês (CHO) que receberam, por intermédio de engenharia genética, o DNA codificador da proteína humana de ocorrência natural, desoxirribonuclease I (rhDNase). O produto é purificado por meio de cromatografia de coluna e filtração por fluxo tangencial. A proteína purificada contém 260 aminoácidos com peso molecular aproximado de 37.000 dáltons. A sequência primária de aminoácidos é idêntica à da enzima humana de ocorrência natural.
Pulmozyme® é administrado por meio da inalação de aerossol produzido por um sistema de nebulização de ar comprimido a jato (vide itens “Resultados de eficácia”, “Posologia e modo de usar”). Cada ampola, com uma única dose de Pulmozyme®, libera 2,5 mL de solução da câmara de nebulização. A solução aquosa contém 1,0 mg/mL de alfadornase, 0,15 mg/mL de cloreto de cálcio diidratado e 8,77 mg/mL de cloreto de sódio. A solução não contém conservante. O pH nominal da solução é de 6,3.
Em pacientes portadores de fibrose cística (FC), a retenção de secreções viscosas purulentas nas vias aéreas contribui para a redução da função pulmonar e também para a exacerbação de infecções. A secreção pulmonar purulenta contém concentrações muito elevadas de DNA extracelular eliminado pelos neutrófilos em degeneração que se acumulam em resposta à infecção. Pulmozyme®, in vitro, hidrolisa o DNA existente na expectoração dos portadores de FC, reduzindo a viscoelasticidade do escarro.

Farmacocinética
Absorção
Estudos de inalação, realizados em ratos e primatas não humanos, mostraram uma baixa porcentagem de absorção sistêmica de alfadornase (< 1,5% para ratos e < 2% para macacos). Coerentemente com esses resultados dos estudos em animais, a alfadornase administrada a pacientes sob a forma de aerossol por inalação apresentou baixa exposição sistêmica.
A absorção da alfadornase no trato gastrintestinal, após administração oral em ratos, foi desprezível. A DNase normalmente está presente no soro humano. A inalação de até 40 mg de alfadornase, por até seis dias, não resultou em elevação significativa da concentração sérica de DNase acima dos níveis endógenos normais. Não foi observado aumento na concentração sérica de DNase acima de 10 mg/mL. Após administração de 2,5 mg de alfadornase, duas vezes ao dia, por 24 semanas, as concentrações séricas médias da DNase não foram diferentes dos valores médios basais pré-tratamento de 3,5 ± 0,1 mg/mL, sugerindo baixa absorção sistêmica ou baixo acúmulo.

Distribuição
Estudos em ratos e macacos mostraram que, após administração intravenosa, a alfadornase foi rapidamente eliminada do soro. O volume inicial de distribuição foi semelhante ao volume sérico nesses estudos.
A inalação de 2,5 mg de alfadornase resulta em concentração média de, aproximadamente, 3 mcg/mL de alfadornase no escarro, dentro de 15 minutos, em pacientes com fibrose cística. As concentrações de alfadornase no escarro diminuem rapidamente após a inalação.

Eliminação
Estudos com administração intravenosa em humanos sugerem meia-vida de eliminação do soro de três a quatro horas. Estudos em ratos e macacos também têm demonstrado que, após a administração intravenosa, a DNase é eliminada rapidamente do soro.
Os estudos em ratos indicaram que, após administração do aerossol, a meia-vida de eliminação da alfadornase dos pulmões é de 11 horas.
Em humanos, os níveis de DNase no escarro diminuíram abaixo da metade daqueles detectados imediatamente após a administração dentro de duas horas, mas os efeitos na reologia do escarro persistiram por mais de 12 horas.

Farmacocinética em populações especiais
Pulmozyme® foi avaliado em estudo aberto de duas semanas, em 98 pacientes com fibrose cística entre 3 meses a 9 anos de idade, sendo administrado diariamente na dose de 2,5 mg por inalação (65 com idade entre 3 meses e <5 anos, 33 com idade entre 5 a <10 anos). O lavado broncoalveolar (LBA) foi coletado 90 minutos após a primeira dose. O nebulizador reutilizável PARI BABY (que usa uma máscara facial, em vez de dispositivo bucal) foi utilizado em pacientes incapazes de inalar ou exalar continuamente pela boca durante todo o período de tratamento (54/65, 83% dos pacientes mais jovens e 2/33, 6% dos pacientes mais velhos). As concentrações de DNase do LBA foram detectáveis em todos os pacientes, mas mostraram ampla faixa de variação, de 0,007 a 1,8 mcg/ml. Após uma média de 14 dias de exposição, as concentrações séricas de DNase (média±desvio padrão) aumentaram em 1,3±1,3 ng/ml para o grupo de pacientes de idade entre 3 meses e <5 anos e 0,8±1,2 ng/ml para o grupo de pacientes de idade entre 5 a <10 anos. A relação entre lavado broncoalveolar ou a concentração sérica de DNase e efeitos adversos ou resultados clínicos é desconhecida.
Não se dispõe de dados farmacológicos em animais muito jovens ou geriátricos.

Segurança pré-clínica
Carcinogenicidade
Está em andamento um estudo de dois anos sobre a toxicidade da inalação de Pulmozyme® em ratos para avaliar o potencial oncogenético.

Mutagenicidade
Provas de Ames que utilizaram seis diferentes cepas de bactérias de teste (4 de S. typhimurium e 2 de E. coli) em concentrações de até 5.000 mcg/placa, um ensaio citogenético que utilizou linfócitos humanos de sangue periférico em concentrações de até 2.000 mcg/placa e um ensaio de linfoma de camundongos em concentrações de até 1.000 mcg/placa, com e sem ativação metabólica, não revelaram nenhuma evidência de potencial mutagênico. Pulmozyme®foi submetido a um ensaio de micronúcleo (in vivo) para aferir seu potencial para produzir danos cromossômicos em células de medula óssea de camundongos após uma dose intravenosa em bolo de 10 mg/kg, durante dois dias consecutivos. Não foi observada nenhuma evidência de dano cromossômico.

Teratogenicidade
Os estudos da alfadornase em coelhos e roedores não evidenciaram teratogenicidade.
Prejuízo da fertilidade
Em estudos conduzidos em ratos medicados com até 10 mg/kg/dia, dose que representa exposição sistêmica 600 vezes maior que a dose recomendada para seres humanos, a fertilidade e o desempenho reprodutivo, em animais de ambos os sexos, não foram afetados.
Estudos reprodutivos foram conduzidos em coelhos e ratos com doses de até 10 mg/kg/dia, dose que representa exposição sistêmica 600 vezes maior que a esperada após a dose recomendada para seres humanos. Esses estudos não revelaram nenhuma evidência de prejuízo sobre a fertilidade, dano ao feto ou de efeitos sobre o desenvolvimento atribuído a Pulmozyme®. Contudo, não existem estudos adequados e bem controlados em gestantes. Como os estudos reprodutivos em animais nem sempre são preditivos da resposta em seres humanos, recomenda-se cautela quando este medicamento for prescrito a mulheres durante a gravidez.
Não há evidências de potencial oncogênico em estudo de administração por inalação em ratos durante dois anos.

Outros estudos
Em um estudo realizado em macacos cynomolgus fêmeas lactantes, recebendo doses elevadas de alfadornase por via intravenosa (100 mcg/kg em bolus seguidos de 80 mg/kg/hora durante seis horas), foram detectáveis baixas concentrações no leite materno (<0,1% das concentrações observadas no soro)de macacos cynomolgus fêmeas prenhes). Quando administrada em humanos, de acordo com as doses recomendadas, a absorção sistêmica de alfadornase é mínima; portanto, são esperadas concentrações de alfadornase não mensuráveis no leite humano.
Quando 2,5 mg de Pulmozyme® foram administrados, por inalação, a 18 pacientes portadores de FC, foram obtidas concentrações médias no escarro de 3 mcg/mL de DNase após 15 minutos. As concentrações médias no escarro declinaram para cerca de 0,6 mcg/mL, em média, duas horas após a inalação. A inalação de até 10 mg de Pulmozyme®, três vezes ao dia, por 4 pacientes portadores de FC, durante seis dias consecutivos, não resultou em elevação significativa das concentrações plasmáticas de DNase acima dos níveis endógenos normais. Após a administração de até 2,5 mg de Pulmozyme®, duas vezes ao dia, durante seis meses, em 321 pacientes portadores de FC, não foi observada acumulação de DNase no plasma.
Em um estudo de toxicidade por inalação, para o TRI de quatro semanas, em ratos jovens, iniciado 22 dias pós-partocom doses de 0, 51, 102 e 260 mcg/kg/dia, a alfadornase mostrou-se bem tolerada, e não foram encontradas lesões no trato respiratório.