Propriedades farmacodinâmicas
A mercaptopurina é um análogo sulfidrílico das bases purínicas adenina e hipoxantina, que age como antimetabólito citotóxico. A mercaptopurina é um profármaco inativo, que age como antagonista da purina, mas que requer captação celular e metabolismo intracelular para se tornar um nucleotídeo da tioguanina (TGN) e adquirir suas propriedades citotóxicas. Os TGNs e os outros metabólitos (por ex., 6- metilmercaptopurina) inibem a síntese de novo de purina e as interconversões de nucleotídeos da purina. Os TGNs também se incorporam aos ácidos nucleicos, contribuindo, assim, para os efeitos citotóxicos do fármaco. O efeito citotóxico de mercaptopurina pode estar relacionado aos níveis de nucleotídeos de tioguanina, derivados de mercaptopurina nos eritrócitos, mas não à concentração de mercaptopurina no plasma.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A biodisponibilidade oral da mercaptopurina demonstra variabilidade interindividual considerável. A administração de uma dose de 75 mg/m2 a sete pacientes pediátricos demonstrou biodisponibilidade média de 16% da dose administrada, com uma variação de 5 a 37%. Essa variação da biodisponibilidade, provavelmente, resulta do metabolismo hepático de primeira passagem de uma quantidade significativa da droga. Após a administração oral de Purinethol® 75 mg/m² a 14 crianças com leucemia linfoblástica aguda, a Cmax média foi de 0,89 μM, com uma faixa de 0,29-1,82 μM, e o Tmax foi de 2,2 horas, com uma faixa de 0,5-4 horas. A biodisponibilidade relativa média de mercaptopurina foi aproximadamente 26% menor, após a administração com alimentos e leite, em comparação com um jejum por uma noite. A mercaptopurina não é estável com o leite, devido à presença de xantina oxidase (degradação de 30% em 30 minutos) (ver Farmacocinética: Metabolismo). Purinethol® deve ser administrado pelo menos 1 hora antes ou 3 horas depois da ingestão de alimentos ou leite (ver Posologia).
Distribuição
O volume de distribuição aparente médio (± DP) de mercaptopurina é 0,9 (± 0,8) litros/kg, embora esse valor possa ser subestimado, porque mercaptopurina é distribuída em todo o corpo (e não apenas no fígado). As concentrações de mercaptopurina no líquido cefalorraquidiano (LCR) são baixas ou insignificantes após administração IV ou oral (proporções de LCR/plasma de 0,05 a 0,27). As concentrações no LCR são mais altas após administração intratecal.
Metabolismo
A mercaptopurina é extensivamente metabolizada por muitas vias em várias etapas em metabólitos ativos e inativos, sem a predominância de nenhuma enzima. Devido ao complexo metabolismo, a inibição de uma enzima não explica todos os casos de falta de eficácia e/ou mielossupressão pronunciada. As enzimas predominantes, responsáveis pelo metabolismo de mercaptopurina ou seus metabólitos posteriores são: a enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferase (TPMT) (ver Advertências e Precauções: Monitoramento, e Interações: Aminossalicilatos), xantina oxidase (ver Interações: alopurinol / oxipurinol / tiopurinol, e Farmacocinética: Absorção), inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) (ver Interações: ribavirina) e hipoxantina guanina
fosforribosiltransferase (HPRT). Outras enzimas envolvidas na formação de metabólitos ativos e inativos são: guanosina monofosfato sintetase (GMPS, que forma os TGNs) e inosina trifosfato pirofosfatase (ITPase). Além disso, diversos metabólitos inativos também são formados por outras vias.
Há evidências de que os polimorfismos nos genes que codificam os diferentes sistemas de enzimas envolvidos no metabolismo de mercaptopurina possam predizer reações medicamentosas adversas ao tratamento com mercaptopurina.
Tiopurina S-metiltransferase (TPMT)
A atividade de TPMT é inversamente relacionada à concentração de nucleotídeos de tioguanina derivados de mercaptopurina nos eritrócitos, com concentrações mais altas de nucleotídeos de tioguanina resultando em maiores reduções nas contagens de leucócitos e de neutrófilos. Indivíduos com deficiência de TPMT desenvolvem concentrações citotóxicas muito altas de nucleotídeos de tioguanina. Testes genotípicos podem determinar o padrão alélico de um paciente. Atualmente, 3 alelos – TPMT*2, TPMT*3A e TPMT*3C – são responsáveis por cerca de 95% dos indivíduos com níveis reduzidos de atividade de TPMT. Aproximadamente 0,3% (1:300) dos pacientes têm dois alelos não funcionais (homozigoto-deficientes) do gene TPMT e têm pouca ou nenhuma atividade detectável de enzimas. Aproximadamente 10% dos pacientes têm um alelo de TPMT não funcional (heterozigoto), levando a atividade de TPMT baixa ou intermediária, e 90% dos indivíduos têm atividade normal de TPMT com dois alelos funcionais. Também pode haver um grupo de aproximadamente 2% de indivíduos com atividade de TPMT muito alta. Testes fenotípicos determinam o nível de nucleotídeos de tiopurina ou de atividade de TPMT nos eritrócitos, e também podem fornecer informações (ver Advertências e Precauções).
Eliminação
Em um estudo com 22 pacientes, o clearance médio e a meia-vida de mercaptopurina após infusão IV foi de 864 mL/minuto/m² e 0,9 horas, respectivamente. O clearance renal médio relatado em 16 desses pacientes foi de 191 mL/minuto/m². Apenas cerca de 20% da dose foram excretados na urina como droga intacta após a administração.
Populações Especiais de Pacientes Idosos
Não foram conduzidos estudos específicos em idosos (ver Posologia).
Crianças acima do peso
Em um estudo clínico nos EUA, 18 crianças (com idades de 3 a 14 anos) foram igualmente distribuídas em dois grupos, com relação de peso para altura acima ou abaixo do percentil 75. Todas as crianças estavam em tratamento de manutenção com mercaptopurina, e a dose foi calculada com base na área de superfície corporal. A AUC (0-∞) média de mercaptopurina no grupo acima do percentil 75 foi 2,4 vezes mais baixa do que aquela para o grupo abaixo do percentil 75. Portanto, as crianças consideradas acima do peso podem precisar de doses de mercaptopurina no limite mais alto da faixa de doses, sendo recomendado o monitoramento rigoroso da resposta ao tratamento (ver Posologia).
Insuficiência renal
Estudos com pródroga de mercaptopurina não demonstraram nenhuma diferença na farmacocinética de mercaptopurina em pacientes urêmicos, em comparação com pacientes submetidos a transplante renal. Como pouco se sabe sobre os metabólitos ativos de mercaptopurina na insuficiência renal, deve-se considerar a redução da dose em pacientes com função renal comprometida (ver Posologia). A mercaptopurina e/ou seus metabólitos são eliminados por hemodiálise, com aproximadamente 45% dos metabólitos radioativos eliminados durante a diálise de 8 horas.
Insuficiência hepática
Um estudo com uma pródroga de mercaptopurina foi conduzido em três grupos de pacientes submetidos a transplante renal: aqueles sem doença hepática, aqueles com insuficiência hepática (mas sem cirrose) e aqueles com insuficiência hepática e cirrose. O estudo demonstrou que a exposição à mercaptopurina foi 1,6 vez mais alta em pacientes com insuficiência hepática (mas sem cirrose) e 6 vezes mais alta em pacientes com insuficiência hepática e cirrose, em comparação com os pacientes sem doença hepática. Portanto, deve-se considerar a redução da dose em pacientes com função hepática comprometida (ver Posologia).
Características farmacológicas puri-nethol
PURI-NETHOL com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de PURI-NETHOL têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com PURI-NETHOL devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.