Propriedades farmacodinâmicas
As interferonas são um grupo de glicoproteínas endógenas com propriedades imunomoduladoras, antivirais e antiproliferativas. Rebif® (betainterferona-1a) partilha a mesma sequência de aminoácidos com a betainterferona humana endógena. É produzido em células de mamífero (ovário de hamster chinês), sendo, portanto, glicosilado como a proteína natural. O mecanismo de ação preciso do Rebif® na esclerose múltipla continua ainda em estudo.
Independentemente da via de administração, alterações farmacodinâmicas pronunciadas estão associadas com a administração de Rebif®. Após uma dose única, a atividade intracelular e sérica da 2’5’OAS sintetase e as concentrações séricas de beta-2 microglobulina e de neopterina aumentam dentro de 24 horas, e começam a diminuir em 2 dias. As administrações por via intramuscular e subcutânea produzem respostas totalmente sobreponíveis.
Marcadores de resposta biológica (por exemplo, 2',5'-OAS atividade, neopterina e beta-2microglobulina) são induzidos pela betainterferona-1a após doses subcutâneas administradas a voluntários sadios e a pacientes com esclerose múltipla. Os tempos para as concentrações de pico após uma única injeção subcutânea foram de 24 a 48 horas para neopterina, beta-2 microglobulina e 2'5'OAS, 12 horas para MX1 e 24 horas para a expressão dos genes OAS1 e OAS2. Foram observados picos de altura e tempo semelhantes para a maioria destes marcadores após a primeira e a sexta administrações.
A administração de Rebif® 22 microgramas três vezes por semana inibiu a liberação de citocinas pró- inflamatórias (IFN-γ, IL-1, IL-6, TNF-α e TNF-β) induzida por mitogênio por células mononucleares de sangue periférico que, em média, foi perto de duas vezes aquela observada com Rebif® 22 ou 66 microgramas administrado uma vez por semana.
São desconhecidas as relações entre os níveis séricos de betainterferona 1-a e as atividades farmacodinâmicas mensuráveis para o(s) mecanismo(s) pelo(s) qual(is) a betainterferona 1-aexerce seus efeitos sobre a esclerose múltipla. Não foram observados efeitos relacionados com o sexo nos parâmetros farmacodinâmicos.
Propriedades farmacocinéticas Absorção
Após a administração intravenosa em voluntários sadios, a betainterferona-1a demonstra um declínio multiexponencial marcado, com níveis séricos proporcionais à dose. A meia-vida inicial é da ordem de minutos e a meia-vida terminal de várias horas. Quando administrado por via subcutânea ou intramuscular, os níveis séricos da betainterferona permanecem baixos, mas são ainda mensuráveis até 12 a 24 horas após a administração. As administrações por via subcutânea ou intramuscular de Rebif® produzem uma exposição equivalente à betainterferona.
Distribuição
Concentrações máximas foram observadas 3-8 horas após injeções subcutâneas repetidas de Rebif® em doses de 22 e 44 microgramas.
Eliminação
Após doses subcutâneas repetidas em voluntários sadios, os principais parâmetros farmacocinéticos (AUCtau e Cmax) aumentaram proporcionalmente ao aumento da dose de 22 microgramas para 44 microgramas. A meia-vida aparente é estimada em 50 a 60 horas, o que está em consonância com a acumulação observada após administração de doses múltiplas.
Metabolismo
A betainterferona-1a é metabolizada e excretada principalmente pelo fígado e pelos rins.
Não foram observados efeitos relacionados com o sexo nos parâmetros farmacocinéticos. Não foi estabelecida a farmacocinética de Rebif® em pacientes pediátricos e geriátricos ou em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Dados pré-clínicos
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade. Rebif® não foi avaliado com relação à carcinogenicidade. Um estudo de toxicidade embriofetal em macacos demonstrou não haver evidência de alterações reprodutivas. Com base em observações com outras interferonas alfa e beta, não pode ser excluído um risco aumentado de aborto. Não existe informação disponível sobre os efeitos do interferona beta-1a na fertilidade masculina.