Propriedades Farmacodinâmicas:
O fosamprenavir é uma pró-droga de amprenavir. É o sal monocálcico do éster de fosfato de amprenavir, sendo hidrolisado para fosfato inorgânico e para o metabólito ativo, amprenavir, a medida que é absorvido pelo epitélio intestinal. O amprenavir é um inibidor competitivo não-peptídeo da protease de HIV. O fármaco bloqueia a capacidade da protease viral de clivar as poliproteínas precursoras necessárias para a replicação viral. O fosamprenavir demonstrou ter pouca ou nenhuma atividade antiviral ou propriedades de inibição de enzimas in vitro. Considera-se que qualquer inibição observada com fosamprenavir nesses estudos é causada por quantidades mínimas de amprenavir.
Mecanismo de ação
O fosamprenavir requer metabolismo in vivo para gerar o componente ativo, amprenavir. Na ausência de metabolismo in vivo, o fosamprenavir tem atividade insignificante em ensaios enzimáticos e antivirais in vitro. Portanto, esses ensaios são conduzidos usando-seamprenavir, um inibidor competitivo da protease de HIV. Ele bloqueia a capacidade da protease viral de clivar as poliproteínas precursoras necessárias para a replicação viral.
O amprenavir é um inibidor potente e seletivo da replicação de HIV-1 e HIV-2 in vitro. Em cenários experimentais isolados, a sinergia foi demonstrada in vitro em combinação com análogos de nucleosídeos, incluindo didanosina, zidovudina, abacavir e o inibidor da protease saquinavir. O composto demonstrou ter efeito aditivo em combinação com indinavir, ritonavir e nelfinavir.
A coadministração de ritonavir com fosamprenavir (100 mg/700 mg duas vezes ao dia ou 200 mg/1400 mg uma vez ao dia) aumenta a AUC plasmática de amprenavir em aproximadamente duas vezes, e a C,ss em quatro a seis vezes, em comparação com os valores obtidos quando o fosamprenavir (1400 mg duas vezes ao dia) é administrado sem o ritonavir. Ambos os esquemas de combinação de fosamprenavir/ritonavir (700 mg/100 mg duas vezes ao dia e 1400 mg/200 mg uma vez ao dia) mantêm as concentrações plasmáticas de amprenavir acima dos valores IC50 médios contra o HIV, tanto para pacientes não previamente tratados (média da IC50 ajustada de ligação a proteínas = 0,146 µg/mL) quanto para pacientes já intensamente experimentados em inibidores de proteases (média da IC50 ajustada de ligação a proteínas = 0,90 µg /mL).
Resistência in vitro
Experimentos de passagem serial demonstraram que a mutação I50V da protease é fundamental para o desenvolvimento de resistência ao amprenavir in vitro, com a variante tríplice I50V+M46I/L+I47V resultando em aumento superior a 10 vezes da IC50 para o amprenavir. Esse perfil de resistência de mutação tríplice não foi observado com outros inibidores da protease, seja em estudos in vitro, seja no ambiente clínico. As variantes resistentes in vitro a amprenavir permaneceram suscetíveis ao saquinavir, indinavir e nelfinavir, mas mostraram redução de 3 a 5 vezes na suscetibilidade ao ritonavir. O mutante tríplice I50V+M46I/L+I47V foi instável durante a passagem in vitro na presença do saquinavir, com perda da mutação I47V. O desenvolvimento de resistência ao saquinavir resultou em nova sensibilização ao amprenavir. A passagem do mutante tríplice pelo indinavir, nelfinavir ou ritonavir resultou na seleção de mutações adicionais de protease, levando a dupla resistência. A mutação I84V, observada transitoriamente in vitro, foi raramente selecionada durante o tratamento com o amprenavir. Dados recentes adicionais de experimentos de passagem in vitro também identificaram a seleção pelo amprenavir das mutações de protease I54M e V32I+I47V.
Resistência in vivo: adultos não expostos anteriormente a inibidores da protease
O perfil de resistência observado com o amprenavir na prática clínica é diferente daquele observado com outros inibidores da protease. De maneira consistente com os primeiros experimentos in vitro, o desenvolvimento de resistência ao amprenavir durante o tratamento, em muitos casos, está associado à mutação I50V. No entanto, constatou-se que os três mecanismos alternativos observados durante experimentos de passagem in vitro também resultaram no desenvolvimento de resistência durante o uso do amprenavir na clínica. O desenvolvimento de resistência ao amprenavir durante o tratamento pode envolver as mutações I50V ou I54L/M ou V32I+I47V ou, raramente, I84V. Cada um dos quatro padrões genéticos pode ser acompanhado por mutações secundárias adicionais, principalmente M46I/L, e produzir vírus com suscetibilidade reduzida ao amprenavir e certa resistência cruzada ao ritonavir. Mas a suscetibilidade aos fármacos indinavir, nelfinavir e saquinavir é mantida.
A tabela a seguir resume as mutações associadas com o desenvolvimento de redução de suscetibilidade fenotípica ao amprenavir em indivíduos tratados com este fármaco.
Mutações de protease adquiridas com o tratamento contendo amprenavir
relacionadas à redução da suscetibilidade fenotípica ao amprenavir:
I50 V ou I54L/M ou I84V ou V32I com I47V
Em indivíduos não submetidos a tratamento anterior, foram observadas diferenças significativas entre os que receberam a combinação fosamprenavir/ritonavir, os que receberam fosamprenavir sem ritonavir e aqueles que receberam nelfinavir, com relação ao aparecimento de resistência aos fármacos inibidores de protease (IP) e inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN).
Não houve evidências (0%) de seleção por fosamprenavir/ritonavir das mutações de proteases (PRO) primárias ou secundárias associadas ao desenvolvimento de resistência a amprenavir ou ritonavir, no estudo APV30002 em indivíduos não submetidos a tratamento anterior com antirretrovirais, durante 48 semanas.
Por outro lado, na população viral do estudo APV30002, que adquiriu as mutações PRO primárias D30N ou L90M, a proporção de resistência ao nelfinavir entre os indivíduos tratados com este fármaco foi de 31% (17/54). Houve diferença significativa entre os grupos de tratamento com relação à seleção de mutações PRO primárias ou secundárias (p<0,001).
A resistência a ITRN resultante do tratamento foi significativamente menos frequente entre indivíduos tratados com fosamprenavir/ritonavir (4/32, 13%) em comparação com os participantes tratados com nelfinavir (31/54, 57%) (p<0,001).
A incidência de mutações de PRO resultantes do tratamento associadas à resistência ao amprenavir foi significativamente mais baixa em indivíduos que receberam fosamprenavir/ritonavir uma vez ao dia (0%), em comparação com fosamprenavir duas vezes ao dia sem ritonavir (17%).
O aparecimento de resistência a ITRN resultante do tratamento também foi significativamente menos frequente em indivíduos tratados com fosamprenavir/ritonavir em comparação com fosamprenavir como monoterapia (4/32, 13% vs. 16/29, 55%).
Embora a seleção de mutações de protease não tenha sido observada em indivíduos não submetidos a tratamento anterior com terapia antirretroviral (TARV) no estudo APV30002 e que receberam fosamprenavir reforçado com ritonavir em dose baixa durante 48 semanas, presume-se, caso o fosamprenavir resulte na seleção de mutações, que estas sejam as mesmas selecionadas pelo amprenavir (I50V, I54L/M, V32I+/-I47V ou I84V).
No estudo APV30001, em indivíduos não submetidos a tratamento antirretroviral (TARV), as seguintes mutações foram observadas com fosamprenavir sem o reforço de ritonavir em dose baixa: I54L/M, V32I+I47V e M46I.
Resistência in vivo: indivíduos expostos a inibidores da protease
Muitas variantes de IP-resistentes in vitro, assim como 322 de 433 (74%) variantes clínicas de IP-resistentes a múltiplos inibidores de protease, foram suscetíveis ao amprenavir. A principal mutação de protease associada com resistência cruzada ao amprenavir após tratamento ineficiente com outros inibidores de protease foi I84V, em particular quando as mutações L10I/V/F estavam presentes.
Em uma população exposta a IP, não se pode afirmar que as mutações que surjam durante a terapia sejam sempre atribuíveis ao esquema do estudo. Existe a possibilidade de as mutações estarem presentes ou armazenadas como uma minoria de espécies após um esquema prévio de IP e que o início de esquemas subsequentes resultem no seu reaparecimento, em particular nas semanas iniciais após a introdução do esquema. Entretanto, mutações que surgiram após a oitava semana com fosamprenavir/ritonavir em indivíduos expostos previamente a IP no estudo APV30003 foram, de modo geral, substituições associadas ao aparecimento de resistência ao amprenavir.
Em termos de suscetibilidade fenotípica, no estudo APV30003, a comparação do valor basal indicou que a incidência de resistência cruzada fenotípica (≥ 2,5 vezes a resistência – VR) conferida em consequência de exposição prévia a IP, foi menor com amprenavir (amprenavir 15%, lopinavir 22%, saquinavir 25%, indinavir 30%, ritonavir 35% e nelfinavir 55%).
Análises conduzidas a fim de determinar limiares fenotípicos revelaram que as proporções em indivíduos tratados com fosamprenavir/ritonavir (com ≥ 5 vezes a resistência [VR] ao amprenavir em valores basais) que alcançaram ≥ 0,7 log10 cópias/mL e ≥ 1,0 log10 cópias/mL de redução do HIV-1 RNA no plasma na Semana 24 foram de 50% e 40% respectivamente, comparados com 25% e 17% para indivíduos tratados com lopinavir/ritonavir (com valor basal ≥ 5 vezes a resistência (VR) ao lopinavir). Fosamprenavir/ritonavir pode, consequentemente, oferecer resposta melhorada em comparação a lopinavir /ritonavir nos indivíduos com a resistência fenotípica aumentada. É improvável que ocorra resistência cruzada entre o amprenavir e inibidores de transcriptase reversa devido a alvos enzimáticos diferentes.
O fosamprenavir não é recomendado para uso como monoterapia, devido ao rápido aparecimento de vírus resistentes.
Pacientes pediátricos
Os estudos pediátricos APV20002 e APV29005 recrutaram 163 pacientes. Trinta e quatro pacientes tiveram insucesso virológico confirmado durante as 48 semanas de tratamento. Foram obtidos dados pareados dos vírus para determinar a resistência decorrente do tratamento de 22/34 dos pacientes. Nove desses vinte e dois pacientes com insucesso virológico confirmado tiveram vírus selecionados dos dados pareados dos vírus e obtiveram reduções na suscetibilidade ao fármaco decorrentes do tratamento.
Seis de nove pacientes receberam Telzir® /ritonavir e cinco foram experientes a tratamento, enquanto 3 de 9 eram virgens de tratamento com antirretrovirais e recebiam Telzir® sem reforço de ritonavir. A suscetibilidade a amprenavir foi selecionada em vírus de 5/9 pacientes, enquanto 6/9 adquiriram suscetibilidade reduzida a ITRNs. Mutações maiores associadas à resistência a protease surgiram em vírus de quatro pacientes com insucesso virológico inicial.
Propriedades Farmacocinéticas:
Após administração oral, o fosamprenavir é rapidamente e quase completamente hidrolisado a amprenavir e fosfato inorgânico antes da circulação sistêmica. A conversão de fosamprenavir para amprenavir parece ocorrer principalmente no epitélio intestinal.
O metabolismo do amprenavir é inibido pelo ritonavir, por meio da inibição do CYP3A4, resultando em aumento das concentrações plasmáticas do amprenavir.
As propriedades farmacocinéticas do amprenavir após a coadministração de fosamprenavir e ritonavir têm sido avaliadas em adultos sadios e pacientes vivendo com HIV e nenhuma diferença relevante foi observada entre os dois grupos.
Para aumentar a palatabilidade e melhorar a adesão, no caso de crianças e adolescentes, recomenda-se administrar as doses de Telzir®suspensão oral junto com alimentos. As recomendações de dose para esta população foram baseadas em estudos pediátricos em que o Telzir® em suspensão oral foi administrado juntamente com alimentos e, portanto, levam em consideração os efeitos observados dos alimentos (ver Posologia e Modo de Usar).
Absorção
Após administração de doses orais múltiplas de fosamprenavir 1400 mg uma vez ao dia e ritonavir 200 mg uma vez ao dia, o amprenavir foi rapidamente absorvido, com média geométrica (IC 95%) da concentração plasmática máxima (Cmáx) de amprenavir, no estado de equilíbrio, de 7,24 (6,32-8,28) µg/mL, ocorrendo aproximadamente duas (0,8-5,0) horas após a administração (tmáx). A concentração plasmática geométrica (Cmín) de amprenavir no estado de equilíbrio foi de 1,45 (1,16-1,81) µg/mL e a AUC24,ss foi de 69,4 (59,7-80,8) h*µg/mL.
Após administração de doses orais múltiplas de fosamprenavir 700 mg duas vezes ao dia e ritonavir 100 mg duas vezes ao dia, o amprenavir foi rapidamente absorvido, com uma média geométrica (IC 95%) de concentração plasmática máxima (Cmáx) no estado de equilíbrio de 6,08 (5,38-6,86)µg/mL, ocorrendo aproximadamente 1,5 (0,75-5,0) hora após a administração (tmáx). A média geométrica da concentração plasmática de amprenavir no estado de equilíbrio (Cmín) foi de 2,12 (1,77-2,54) µg/mL, e a AUC24, ss, de 79,2 (69,0-90,6) h*µg/mL.
Telzir® comprimidos ou suspensão oral, administrados em jejum, apresentaram valores equivalentes de AUC plasmática de amprenavir. A suspensão oral apresentou Cmáx plasmática de amprenavir 14% maior quando comparada com os comprimidos.
A biodisponibilidade absoluta de fosamprenavir em seres humanos não foi estabelecida.
A administração de comprimidos de fosamprenavir (1400 mg) com uma refeição com alto teor de gordura não alterou a farmacocinética de amprenavir no plasma, em comparação com a administração desta formulação em jejum. Telzir® comprimidos pode ser tomado independentemente da ingestão de alimentos.
Distribuição
O volume de distribuição aparente de amprenavir após a administração de fosamprenavir é de aproximadamente 430 litros (6 litros/kg, assumindo-se um peso corporal de 70 kg), sugerindo um grande volume de distribuição, com o amprenavir penetrando livremente os tecidos além da circulação sistêmica. Esse valor diminui em aproximadamente 40% quando o fosamprenavir é coadministrado com o ritonavir, mais provavelmente devido ao aumento na biodisponibilidade de amprenavir.
O amprenavir exibe ligação a proteínas de aproximadamente 90%. O fármaco liga-se a glicoproteínas ácidas alfa1 (AAG) e albumina, mas possui afinidade mais alta com AAG.
Metabolismo
Após administração oral, o fosamprenavir é rapidamente e quase completamente hidrolisado para amprenavir e fosfato inorgânico, já que é absorvido através do epitélio intestinal. O amprenavir é metabolizado principalmente pelo fígado, com menos de 1% excretados inalterados na urina. A principal via de metabolismo é através da enzima CYP3A4 do citocromo P450. O metabolismo de amprenavir é inibido pelo ritonavir, via inibição de CYP3A4, resultando num aumento das concentrações plasmáticas de amprenavir. O amprenavir é um inibidor de CYP3A4 menos potente. Portanto, fármacos que são indutores, inibidores ou substratos de CYP3A4 têm de ser usados com cautela quando administrados concomitantemente com fosamprenavir e ritonavir (ver Contraindicações e Interações Medicamentosas).
Eliminação
Após a administração de fosamprenavir, a meia-vida de amprenavir é de 7,7 horas. A meia-vida plasmática de amprenavir é aumentada quando fosamprenavir é coadministrado com ritonavir. A principal via de eliminação de amprenavir é por meio de metabolismo hepático, com menos de 1% excretado inalterado na urina. Os metabólitos contribuem para, aproximadamente, 14% da dose administrada de amprenavir na urina, e, aproximadamente, 75% nas fezes.
Populações especiais de pacientes
Pacientes pediátricos: A farmacocinética de amprenavir após a administração de fosamprenavir suspensão oral e comprimidos, com ou sem ritonavir, foi caracterizada em um modelo de farmacocinética da população incluindo 212 pacientes pediátricos vivendo com HIV recrutados em três estudos. O fosamprenavir sem ritonavir foi administrado nas doses de 30 a 40 mg/kg duas vezes ao dia a crianças de 2 a 5 anos. A combinação de fosamprenavir com ritonavir foi administrada como fosamprenavir 30 mg/kg com ritonavir 6 mg/kg uma vez ao dia a crianças de 2 a 18 anos, e como fosamprenavir 18 a 60 mg/kg com ritonavir 3 a 10 mg/kg a crianças de 2 meses a 18 anos. Os pesos corporais variaram de 3,2 a 103 kg na linha de base. O clearance aparente de amprenavir diminuiu a medida que o peso e a idade aumentaram. O clearance aparente ajustado para o peso foi mais alto em crianças menores de 4 anos, indicando que crianças menores requerem doses maiores em mg/kg de fosamprenavir. Com base no modelo, prevê-se que os esquemas posológicos recomendados de fosamprenavir para pacientes pediátricos manterão as exposições plasmáticas a amprenavir similares às de adultos. Na tabela abaixo são apresentadas as médias geométricas (intervalo de confiança de 95%) dos parâmetros farmacocinéticos de amprenavir no estado de equilíbrio nesta população são apresentadas por esquema de dosagem e grupo etário.
TABELA 01 PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS PARA AMPRENAVIR NO ESTADO DE EQUILÍBRIO EM PACIENTES PEDIÁTRICOS TRATADOS COM TELZIR® E RITONAVIR DUAS VEZES AO DIA:
| Idade |
Dose |
n | (μg/mL) | n | (μg*h/mL) | n | (μg/mL) |
|
4 semanas |
Telzir® 45 mg/kg + |
13 |
6,18 |
13 |
28,6 |
30 |
2,07 |
| 2 a <3 anos |
Telzir® 30 mg/kg + |
Não estudado
|
|||||
| 3 a 5 anos |
Telzir® 23 mg/kg + |
11 |
9,80 |
11 |
59,7 |
15 |
3,36 |
| 6 a 11 anos |
Telzir® 18 mg/kg + |
12 | 6,40 (5,02; 8,15) |
12 |
48,4 |
22 |
2,42 |
| 12 a 18 anos |
Telzir® 700 mg + |
13 |
4,93 |
13 |
35,3 |
40 |
2,01 |
Idosos
A farmacocinética de fosamprenavir quando administrado em combinação com ritonavir não foi estudada em pacientes acima de 65 anos de idade. Ao tratar pacientes idosos, deve-se considerar as disfunções hepática, renal ou cardíaca potenciais, doenças concomitantes ou outros tratamentos medicamentosos.
Insuficiência renal
Pacientes com insuficiência renal não foram especificamente estudados. A eliminação renal não é a principal via de eliminação de amprenavir ou ritonavir. O impacto da insuficiência renal sobre a eliminação de amprenavir e ritonavir deve ser mínimo. Portanto, nenhum ajuste da dose da combinação fosamprenavir/ritonavir é considerado necessário.
Insuficiência hepática
O fosamprenavir é convertido para amprenavir em seres humanos. A principal via de eliminação de amprenavir e ritonavir é o metabolismo hepático. Foram avaliados os parâmetros farmacocinéticos do amprenavir plasmático em um estudo de doses repetidas em indivíduos adultos vivendo com HIV-1 com insuficiência hepática tratados com Telzir® associado a ritonavir em comparação com indivíduos controle pareados com função hepática normal.
Para indivíduos com insuficiência hepática leve (pontuação de Child-Pugh de 5-6), recomenda-se um esquema de dosagem de 700 mg de Telzir® duas vezes ao dia com frequência de dosagem reduzida de 100 mg de ritonavir uma vez ao dia (ver Posologia e Modo de Usar) com base numa Cmáx do amprenavir plasmático ligeiramente mais alta (17%), AUC(0-) do amprenavir plasmático ligeiramente mais alta (22 %) e valores de C semelhantes em comparação com indivíduos com função hepática normal tratados com o esquema padrão de 700 mg/100 mg de Telzir®/ritonavir duas vezes ao dia.
Para indivíduos com insuficiência hepática moderada (pontuação de Child-Pugh de 7-9), recomenda-se um esquema de dosagem de 450 mg de Telzir® duas vezes ao dia com frequência de dosagem reduzida de100 mg de ritonavir uma vez ao dia (ver Posologia e Modo de Usar). Embora a previsão seja de que o esquema de dosagem de 450 mg de Telzir® duas vezes ao dia + 100 mg de ritonavir uma vez ao dia resulte em valores de C do amprenavir total no plasma aproximadamente 35 % mais baixos, os valores de C do amprenavir plasmático livre serão aproximadamente 67 % mais altos do que os observados em indivíduos com função hepática normal tratados com o esquema de dosagem de 700 mg/100 mg de amprenavir associado a ritonavir duas vezes ao dia.
Para indivíduos com insuficiência hepática moderada, o esquema de dosagem de 700 mg de Telzir® uma vez ao dia + 100 mg de ritonavir uma vez ao dia resultou em Cméd do amprenavir plasmático 24 % mais baixa, C 65% mais baixa e C do amprenavir livre, aproximadamente, 42 % mais baixa em comparação com indivíduos com função hepática normal tratados com o esquema de dosagem de 700 mg/100 mg de amprenavir associado a ritonavir duas vezes ao dia. Portanto, com um esquema de dosagem com comprimidos de Telzir® em indivíduos com insuficiência hepática moderada não seria possível obter parâmetros farmacocinéticos para o amprenavir plasmático comparáveis aos do esquema de dosagem de 700 mg/100 mg de Telzir®/ritonavir duas vezes ao dia em indivíduos com função hepática normal.
Para indivíduos com insuficiência hepática grave (pontuação de Child-Pugh de 10-13), uma redução da dosagem para 300 mg de Telzir®, duas vezes ao dia, com uma redução da frequência de dosagem de ritonavir 100 mg uma vez ao dia resultou em uma Cmáx do amprenavir plasmático 19% mais baixa, AUC(0-) 23% mais baixa e valores de C 38% mais baixos. No entanto, os valores de C do amprenavir plasmático livre foram similares aos alcançados em indivíduos com função hepática normal recebendo o esquema de dosagem padrão de Telzir®/ritonavir 700 mg/100 mg duas vezes ao dia. Apesar da frequência de dosagem reduzida de ritonavir, indivíduos com insuficiência hepática grave tiveram Cmáx de ritonavir 64% mais alta, Cméd de ritonavir 40% mais alta e C de ritonavir 38% maior do que o alcançado em indivíduos com função hepática normal recebendo o esquema de dosagem padrão de ritonavir 700 mg/100 mg de Telzir®/ritonavir duas vezes ao dia.
Gravidez
A farmacocinética do amprenavir (APV) foi estudada em mulheres grávidas recebendo fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg duas vezes ao dia durante o segundo trimestre (n=6) ou terceiro trimestre (n=9) e pós-parto. Exposição ao APV foi 25-35% menor durante a gravidez. Os valores da média geométrica (IC 95%) e de Ctau de amprenavir foram 1,31 (0,97; 1,77), 1,34 (0,95; 1,89) e 2,03 (1,46; 2,83) µg/mL para o segundo trimestre, terceiro trimestre e pós-parto, respectivamente, e dentro da faixa dos valores em pacientes não grávidas em vários regimes contendo fosamprenavir/ritonavir. Transferência placentária de baixa a moderada da concentração do cordão umbilical para o plasma periférico materno de 0,27 (0,24, 0,30) foi observada com base na razão geométrica do mínimo quadrado (IC 95%).