Interações medicamentosas telzir

Quando Telzir® e ritonavir são coadministrados, o perfil metabólico da interação de ritonavir pode predominar, já que o ritonavir é um inibidor CYP3A4 mais potente. A bula de ritonavir deve ser consultada antes de se iniciar o tratamento com Telzir® e ritonavir.
Estudos de interação foram realizados apenas em adultos.
O ritonavir é um potente inibidor da isoforma CYP3A do citocromo P450, inibindo também a CYP2D6 e induzindo a CYP3A4, a CYP1A2, a CYP2C9 e a glicuronosil transferase. O fosamprenavir é um inibidor de CYP3A4 menos potente do que o ritonavir.
Estudos farmacocinéticos específicos de interações medicamentosas foram conduzidos entre fosamprenavir/ritonavir e outros produtos medicinais. Além disso, longos estudos de interação foram conduzidos entre amprenavir, o metabólito ativo de fosamprenavir, e outros produtos medicinais. Uma vez que o fosamprenavir é rapidamente convertido para amprenavir no epitélio intestinal, e porque o fosamprenavir produz exposições plasmáticas de amprenavir comparáveis às formulações de amprenavir e expõe uma farmacocinética de amprenavir comparável quando coadministrado com ritonavir, como em formulações de amprenavir, os estudos de interações medicamentosas conduzidos com este último podem ser extrapolados para o fosamprenavir.

Interações envolvendo CYP3A4
O amprenavir, metabólito ativo de fosamprenavir, e o ritonavir são metabolizados principalmente no fígado pela CYP3A4. Portanto, fármacos que partilham essa via metabólica ou modificam a atividade da CYP3A4 podem modificar a farmacocinética de amprenavir e ritonavir. De maneira similar, a administração de fosamprenavir em combinação com ritonavir pode modificar a farmacocinética de outros fármacos que partilham essa via metabólica (ver Contraindicações e Advertências e Precauções).
Os fármacos listados abaixo são exemplos de substratos, inibidores ou indutores da CYP3A4, que podem interagir com o fosamprenavir quando usados concomitantemente. Essa lista não está completa e, em alguns casos, o significado clínico dessas interações potenciais interações é desconhecido e não foi estudado. Portanto, os pacientes devem ser monitorados para toxicidades associadas a esses fármacos, quando forem usados em combinação com fosamprenavir e ritonavir.

Interações envolvendo CYP2D6
O ritonavir é um inibidor da CYP2D6. Portanto, Telzir® em combinação com ritonavir pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas de produtos medicinais que são primariamente metabolizados pela CYP2D6 (ver Contraindicações e Advertências e Precauções).

Associações contraindicadas (ver Contraindicações)
Telzir® em combinação com ritonavir não pode ser administrado simultaneamente com outros fármacos com janela terapêutica estreita, que sejam substratos da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4). A coadministração pode resultar em inibição competitiva do metabolismo desses produtos medicinais e criar o potencial para eventos adversos graves ou que representem risco à vida, tais como arritmia cardíaca (com uso concomitante, por exemplo, com astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), hipotensão (por exemplo, o alfa bloqueador alfuzosina), sedação prolongada ou depressão respiratória (uso concomitante com triazolam, midazolam, quetiapina, por exemplo) ou vasoespasmo periférico ou isquemia (coadministração com ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (ver Contraindicações).
Telzir®/ritonavir não deve ser administrado concomitantemente a sildenafila quando utilizado no tratamento de hipertensão arterial pulmonar. Há um aumento no risco de eventos adversos potenciais graves associados à sildenafila (ver Contraindicações).
O ritonavir é um inibidor da CYP2D6. Telzir® em combinação com ritonavir não deve ser coadministrado com produtos medicinais que sejam altamente dependentes do metabolismo da CYP2D6 e que em elevadas concentrações plasmáticas estão associados a resultados graves ou que representem risco à vida. Estes produtos medicinais incluem flecainida e propafenona (ver Contraindicações).
A rifampicina reduz a AUC plasmática de amprenavir em aproximadamente 82%. concomitantemente com rifampicina, devido às grandes reduções previstas nas Contraindicações).
Telzir® e ritonavir não podem ser administrados concentrações plasmáticas de amprenavir (ver -Associações adicionais, precauções para uso)

Agentes antirretrovirais
-Inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídeos
efavirenz:
A administração concomitante de efavirenz (600 mg uma vez ao dia) com o esquema de fosamprenavir e ritonavir uma vez ao dia (fosamprenavir 1400 mg e ritonavir 200 mg) reduziu a AUC plasmática de amprenavir em 13% e a Cmín em 36%. Um aumento na dose de ritonavir para 300 mg uma vez ao dia manteve as concentrações plasmáticas de amprenavir. Quando efavirenz (600 mg uma vez ao dia) foi coadministrado com o esquema de fosamprenavir e ritonavir duas vezes ao dia (fosamprenavir 700 mg e ritonavir 100 mg) as concentrações plasmáticas de amprenavir não foram significativamente alteradas.
nevirapina:
A AUC e a Cmín de amprenavir diminuíram em 11% e 19%, respectivamente, e a Cmáx manteve-se inalterada, quando fosamprenavir (700 mg duas vezes ao dia) + ritonavir (100 mg duas vezes ao dia) foram administrados concomitantemente com nevirapina (200 mg duas vezes ao dia). A AUC, a Cmáx e a Cmín de nevirapina aumentaram em 14%, 13% e 22%, respectivamente. Nenhuma recomendação de dose pode ser feita para a coadministração de nevirapina e fosamprenavir (700 mg duas vezes ao dia) + ritonavir (100 mg duas vezes ao dia). O regime de uma vez ao dia de fosamprenavir com ritonavir não foi estudado.
delavirdina:
Nenhuma recomendação de dose pode ser feita para a coadministração da combinação de fosamprenavir/ritonavir e delavirdina.

-Inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos / nucleotídeos
Nenhum ajuste da dose é considerado necessário quando os seguintes agentes antirretrovirais são coadministrados com fosamprenavir: zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, abacavir e tenofovir.

-Inibidores da protease
Nenhuma recomendação de dose pode ser feita para o uso de fosamprenavir e ritonavir em combinação com outros inibidores da protease. Os dados de interação disponíveis são apresentados nas seções a seguir.
lopinavir/ritonavir:
A Cmáx, a AUC e a Cmín de lopinavir aumentaram em 30%, 37% e 52%, respectivamente quando a combinação de lopinavir/ritonavir (400 mg /100 mg duas vezes ao dia por duas semanas) foi administrada com fosamprenavir/ritonavir (700 mg /100 mg duas vezes ao dia por duas semanas). A Cmáx, a AUC e a Cmín de amprenavir diminuíram em 58%, 63% e 65% respectivamente.
A Cmáx, a AUC e a Cmín de lopinavir permaneceram inalteradas (em comparação com os valores observados quando a combinação de lopinavir/ritonavir 400 mg /100 mg foi administrada duas vezes ao dia por duas semanas) quando a combinação lopinavir/ritonavir (533 mg /133 mg duas vezes ao dia por duas semanas) foi administrada com fosamprenavir (1400 mg duas vezes ao dia por duas semanas). A Cmáx, a AUC e a Cmín de amprenavir diminuíram em 13%, 26% e 42%, respectivamente, em comparação com os valores obtidos com fosamprenavir / ritonavir, 700 mg /100 mg duas vezes ao dia por duas semanas.
Doses apropriadas da combinação, com relação à segurança e eficácia, ainda não foram estabelecidas.
indinavir:
O amprenavir (750 mg ou 800 mg três vezes ao dia) foi administrado por duas semanas a pacientes recebendo tratamento concomitante com indinavir (800 mg três vezes ao dia, em jejum). A Cmáx, a AUC e a Cmín de amprenavir no estado de equilíbrio aumentaram em 18%, 33% e 25%, respectivamente. Em comparação com dados históricos, a Cmáx, a AUC e a Cmín de indinavir no estado de equilíbrio diminuíram em 22%, 38% e 27%, respectivamente.
saquinavir:
O amprenavir (750 mg ou 800 mg três vezes ao dia) foi administrado por duas semanas a pacientes recebendo tratamento concomitante com saquinavir (800 mg três vezes ao dia, estado pós-prandial). A Cmáx, a AUC e a Cmín de amprenavir no estado de equilíbrio diminuíram em 37%, 32% e 14%, respectivamente. Em comparação com dados históricos, os valores para a Cmáx, a AUC e a Cmín de saquinavir no estado de equilíbrio aumentaram em 21% e diminuíram em 19% e 48%, respectivamente.
nelfinavir:
O amprenavir (750 ou 800 mg três vezes ao dia) foi administrado por duas semanas a pacientes recebendo tratamento concomitante com nelfinavir (750 mg três vezes ao dia, estado pós-prandial). Os valores para Cmáx e Cmín de amprenavir no estado de equilíbrio diminuíram em 14% e aumentaram em 189%, respectivamente. Em comparação com dados históricos, os valores da Cmáx, AUC e Cmín de nelfinavir no estado de equilíbrio aumentaram em 12%, 15% e 14%, respectivamente.
atazanavir:
A coadministração de Telzir® (700 mg duas vezes ao dia) com ritonavir (100 mg duas vezes ao dia) mais atazanavir (300 mg uma vez ao dia) durante 10 dias não teve efeito na farmacocinética plasmática do amprenavir no estado de equilíbrio. A AUC(0-) plasmática de atazanavir foi reduzida em 22%, a Cmáx em 24% e a C permaneceu inalterado quando comparado aos valores obtidos com a administração de atazanavir (300 mg uma vez ao dia) com ritonavir (100 mg uma vez ao dia).

-Inibidores de integrase raltegravir:
Uma redução de amprenavir C min de 19-33% e raltegravir C min de 36-54% foi observada após a coadministração de Telzir®/ritonavir 700mg/100mg duas vezes ao dia e raltegravir 400 mg duas vezes ao dia. Uma redução de amprenavir C min de 17-50% e raltegravir Cminde 25-41% foi observada após a coadministração de Telzir®/ritonavir 1400 mg/100 mg uma vez ao dia e raltegravir 400 mg duas vezes ao dia. O significado clínico dessas reduções é desconhecido.
dolutegravir:
A farmacocinética de amprenavir não foi alterada após a coadministração de Telzir®/ritonavir 700 mg/100 mg duas vezes ao dia com dolutegravir 50 mg uma vez ao dia. AUC(0-τ), Cmáx, e Cτ de dolutegravir foram reduzidos em 35%, 24%, e 49%, respectivamente, quando combinados com Telzir®/ritonavir. Nenhum ajuste da dose de Telzir® ou dolutegravir é recomendado, baseando-se nas relações de exposição-resposta observadas a partir de dados clínicos. É necessário ter precaução e recomenda-se monitorização clínica, quando essas combinações são administradas em pacientes resistentes a inibidores de integrase.

-Antagonista do receptor CCR5 maraviroque:
Uma redução na C12h de amprenavir de 36% foi observada após a coadministração de fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg duas vezes ao dia com maraviroque 300 mg duas vezes ao dia. Uma redução na C24h de amprenavir de 15% foi observada após a coadministração de fosamprenavir/ritonavir 1400 mg/100 mg uma vez ao dia com maraviroque 300 mg uma vez ao dia. Estudos clínicos mostraram a comparação de eficácia entre fosamprenavir/ritonavir com maraviroque 150 mg duas vezes ao dia e outro reforçado com inibidor de protease com maraviroque 150 mg duas vezes ao dia. Quando se administra maraviroque com fosamprenavir/ritonavir, sua exposição aumenta aproximadamente 2 vezes. Se fosamprenavir/ritonavir é coadministrado com maraviroque, a dose recomendada é de 150 mg duas vezes ao dia. Nenhum ajuste de doses é necessário para fosamprenavir com ritonavir.

Produtos Medicinais anti-hepatiteC telaprevir:
A administração concomitante de Telzir® com ritonavir e telaprevir resulta numa redução estável na exposição de amprenavir e telaprevir. O mecanismo da interação é desconhecido. A administração concomitante de Telzir® com ritonavir e telaprevir não é recomendada.

Antibióticos/antifúngicos
claritromicina:
O ritonavir aumenta as concentrações plasmáticas de claritromicina. A redução da dose de claritromicina deve ser considerada quando esta é coadministrada com fosamprenavir e ritonavir em pacientes com insuficiência renal.
eritromicina:
Nenhum estudo farmacocinético foi conduzido com Telzir® em combinação com eritromicina. No entanto, os níveis plasmáticos dos dois produtos medicinais podem ser aumentados com a coadministração.
cetoconazol/itraconazol:
O amprenavir e o ritonavir aumentam as concentrações plasmáticas de cetoconazol e prevê-se que aumentem as concentrações de itraconazol. Doses altas de cetoconazol e itraconazol (acima de 200 mg/dia) não são recomendadas para coadministração com fosamprenavir e ritonavir sem que se avalie a relação risco/benefício e o aumento do monitoramento dos eventos adversos devido ao cetoconazol e itraconazol.
rifampicina:
A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4. A administração concomitante com amprenavir resultou em redução da Cmín e da AUC de amprenavir em 92% e 82%, respectivamente. A rifampicina não pode ser usada concomitantemente com a combinação de fosamprenavir/ritonavir (ver Contraindicações).
rifabutina:
A coadministração de amprenavir com rifabutina resulta em aumento de 200% nas concentrações plasmáticas (AUC) de rifabutina e em um aumento na incidência de eventos adversos relacionados à rifabutina. Quando o ritonavir é coadministrado, pode ocorrer grande aumento nas concentrações de rifabutina. Uma redução na dose deste último fármaco de pelo menos 75% da dose recomendada é aconselhável quando coadministrado com fosamprenavir e ritonavir. Pode ser necessário reduzir ainda mais a dose (ver Advertências e Precauções).

Outros produtos medicinais
-Antiácidos:
A AUC e a Cmáx de amprenavir foram reduzidas em 18% e 35%, respectivamente, enquanto a Cmín (C12) aumentou em 14%, quando uma dose única de 1400 mg de fosamprenavir foi coadministrada com uma dose única de 30 mL de suspensão de antiácido (equivalentes a 2,75 g de hidróxido de alumínio e 1,8 g de hidróxido de magnésio). Nenhum ajuste da dose para os respectivos fármacos é necessário quando são administrados concomitantemente.

-Antagonista dos receptores H2 de histamina:
Os níveis séricos de amprenavir podem ser reduzidos pelo uso concomitante de antagonistas dos receptores H2 de histamina (por exemplo, ranitidina e cimetidina). A administração concomitante de ranitidina (dose única de 300 mg) com fosamprenavir (dose única de 1400 mg) diminuiu a AUC plasmática de amprenavir em 30% e a Cmáx em 51%, enquanto a Cmín (C12) de amprenavir permaneceu inalterada. Nenhum ajuste da dose para os respectivos produtos medicinais é necessário quando administrados concomitantemente.

-Inibidores de bombas de prótons:
A coadministração de esomeprazol (20 mg uma vez ao dia) com fosamprenavir (700 mg duas vezes ao dia) em combinação com ritonavir (100 mg duas vezes ao dia) por 14 dias não altera a AUC plasmática, a Cmáx ou a Cmín do amprenavir, assim como não altera a AUC plasmática ou a Cmáx do esomeprazol, com retardo de uma hora no tmáx. Nenhum ajuste na dose para os respectivos fármacos é necessário quando administrados concomitantemente.
Para algumas substâncias que podem causar reações adversas graves ou que representem risco à vida, tais como amiodarona, quinidina, lidocaína (por via sistêmica), antidepressivos tricíclicos e varfarina (monitorar INR), o monitoramento das concentrações plasmáticas está disponível. Para esses produtos medicinais, o monitoramento das concentrações pode reduzir o potencial para problemas de segurança com o uso concomitante de fosamprenavir e ritonavir

-Agentes anticonvulsivantes:
fenitoína:
A AUC e a Cmín de amprenavir tiveram aumento de 20% e 19%, respectivamente, sem alteração da Cmáx quando Telzir® (700 mg duas vezes ao dia) mais ritonavir (100 mg duas vezes ao dia) foram administrados concomitantemente com fenitoína (300 mg uma vez ao dia). A AUC, Cmáx e Cmín da fenitoína apresentaram diminuições de 22%, 20% e 29%, respectivamente. Dessa forma, se Telzir® mais ritonavir forem administrados em combinação com fenitoína, não se faz necessária nenhuma alteração no esquema de dosagem de Telzir®/ritonavir. Entretanto, recomenda-se o monitoramento das concentrações plasmáticas da fenitoína e o respectivo aumento de dose, conforme o caso. O esquema Telzir®/ritonavir uma vez ao dia não foi estudado.
Outros anticonvulsivantes:
A administração concomitante de outros agentes anticonvulsivantes conhecidos como indutores enzimáticos (fenobarbital, carbamazepina) não foi estudada, porém pode levar a uma redução nas concentrações plasmáticas de amprenavir.

-Benzodiazepínicos:
alprazolam, clorazepato, diazepam e flurazepam – as concentrações séricas podem ser aumentadas, o que pode aumentar sua atividade (ver Contraindicações).

-Bloqueadores dos canais de cálcio:
anlodipino, diltiazem, felodipino, isradipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino e verapamil – as concentrações séricas desses medicamentos podem ser aumentadas, o que pode aumentar sua atividade e toxicidade.

-dexametasona:
Pode induzir a CYP3A4 e reduzir as concentrações plasmáticas de amprenavir.

-Inibidores de PDE 5:
Com base nos dados para ritonavir e outros inibidores da protease, prevê-se que as concentrações plasmáticas de inibidores de PDE5 (por exemplo, sildenafila) aumentem substancialmente com a coadministração com fosamprenavir e ritonavir. Isso pode resultar em aumento na incidência de eventos adversos associados com inibidores de PDE5. O uso concomitante de inibidores de PDE 5 para o tratamento da disfunção erétil ou hipertensão arterial pulmonar não é recomendado (ver Advertências e Precauções). O uso de Telzir® é contraindicado em pacientes sob tratamento com sildenafila para hipertensão arterial pulmonar (ver Contraindicações).

-propionato de fluticasona (interação com ritonavir):
Em estudos clínicos nos quais ritonavir cápsulas de 100 mg foi coadministrado, duas vezes ao dia, com 200 microgramas de propionato de fluticasona intranasal (uma vez ao dia) por sete dias em indivíduos saudáveis, os níveis plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaram significativamente, enquanto os níveis intrínsecos de cortisol apresentaram decréscimo de aproximadamente 86%. Riscos maiores de efeitos sistêmicos são esperados quando o propionato de fluticasona é administrado por via inalatória oral.
Efeitos corticosteroides sistêmicos, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal, têm sido relatados em pacientes fazendo uso de ritonavir e propionato de fluticasona inalatório ou intranasal. Essa interação também é esperada com outros corticosteroides metabolizados via P450 3A (ver Advertências e Precauções).
Portanto, o uso concomitante de propionato de fluticasona e ritonavir deve ser evitado, a menos que o benefício potencial para o paciente justifique o risco de efeitos corticosteroides sistêmicos.

-halofantrina:
As concentrações plasmáticas da halofantrina podem ser aumentadas quando coadministrada com fosamprenavir e ritonavir, o que pode resultar em eventos adversos associados com a halofantrina, como arritmia cardíaca. O uso concomitante não é recomendado (ver Advertências e Precauções).

-Inibidores de redutase HMG-CoA:
Prevê-se que os inibidores de redutase HMG-CoA altamente dependentes da CYP3A4 para o metabolismo, tais como lovastatina e sinvastatina, tenham concentrações plasmáticas significativamente aumentadas com a coadministração com fosamprenavir e ritonavir. Como as concentrações aumentadas dos inibidores de redutase HMG-CoA podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise, a combinação desses fármacos com fosamprenavir e ritonavir não é recomendada. A Cmáx, a AUC e a Cmín da atorvastatina aumentaram em 184%, 153% e 73% respectivamente quando a atorvastatina (10 mg uma vez ao dia por quatro dias) foi administrada com fosamprenavir/ritonavir (700 mg/100 mg duas vezes ao dia, por duas semanas). A Cmáx, a AUC e a Cmínde amprenavir permaneceram inalteradas.
Quando utilizada com fosamprenavir e ritonavir, atorvastatina em doses não superiores que 20 mg/dia deve ser administrada com monitoração cuidadosa para sua toxicidade. O metabolismo de pravastatina e fluvastatina não é dependente da CYP3A4 e não são previstas interações com inibidores da protease. Se o tratamento com um inibidor de redutase HMG-CoA for indicado, a pravastatina ou a fluvastatina são recomendadas (ver Advertências e Precauções).

-Imunossupressores:
As concentrações plasmáticas de ciclosporina, rapamicina e tacrolimo podem ser aumentadas quando coadministrados com fosamprenavir e ritonavir. Portanto, um monitoramento frequente da concentração terapêutica é recomendado até que os níveis estejam estabilizados.

-metadona:
A coadministração de Telzir® 700 mg e ritonavir 100 mg duas vezes ao dia com metadona uma vez ao dia (≤ 200 mg) durante 14 dias reduziu a AUC(0-) e a Cmáx do enantiômero ativo da R-metadona em 18% e 21%, respectivamente. A fração livre da R-metadonaaumentou com duas horas (12,4% vs. 8,5%) e com seis horas (11,5% vs. 9,3%), porém as concentrações plasmáticas da R-metadona(ativa) livre com duas e seis horas não foram alteradas de forma significativa. Com base na comparação histórica, a metadona não parece alterar os parâmetros farmacocinéticos de amprenavir no plasma. Com base nesses dados, não se faz necessário nenhum ajuste de dose quando Telzir® mais ritonavir são coadministrados com metadona.

-paroxetina:
A coadministração com fosamprenavir e ritonavir pode diminuir, significativamente, a concentração plasmática de paroxetina. Qualquer ajuste na dose de paroxetina deve ser direcionado pelo efeito clínico (tolerância e eficácia).

-Esteroides:
A coadministração de Telzir®/ritonavir (700 mg/100 mg, duas vezes ao dia), com etinilestradiol (EE) 0,035 mg/noretisterona (NE) 0,5 mg uma vez ao dia provoca diminuição da AUC(0-) plasmática e da Cmáx de EE em 37% e 28%, respectivamente. Da mesma forma, também leva ao decréscimo da AUC(0-) plasmática, Cmáx e C de NE em 34%, 38% e 26%, respectivamente. Os parâmetros farmacocinéticos de amprenavir plasmáticos no estado de equilíbrio não foram significativamente afetados pela administração concomitante com esta associação. Entretanto, os valores da AUC(0-) e da Cmáx para o ritonavir foram 45% e 63% maiores, respectivamente, quando comparados a estudos anteriores realizados com mulheres usando Telzir®/ritonavir somente. Além da exposição diminuída a contraceptivos hormonais, o uso concomitante de Telzir®/ritonavir e etinilestradiol + noretisterona resultou em aumento significativo da transaminase hepática em alguns indivíduos saudáveis. Desse modo, métodos de contracepção não-hormonaissão recomendados para mulheres em idade fértil (ver Advertências e Precauções).

-Erva de São João:
Os níveis séricos de amprenavir podem ser reduzidos pelo uso concomitante da preparação de erva de São João (Hypericum perforatum) (ver Advertências e Precauções).

-Quetiapina:
É esperado que a concentração de quetiapina aumente, devido à inibição da CYP3A pelo fosamprenavir. A administração concomitante de fosamprenavir e quetiapina é contraindicada, pois pode ocorrer aumento da toxicidade relacionada à quetiapina. O aumento da concentração plasmática da quetiapina pode levar ao coma.