Resultados de eficácia thymoglobuline

-Imunossupressão em transplante – prevenção e tratamento de rejeição de enxerto:
Estudos clínicos sobre a eficácia e segurança das globulinas antitimócitos [ATGs] demonstraram que a sobrevida do enxerto é prolongada nos pacientes que receberam tratamento de indução em comparação com aqueles que receberam tratamento triplo sem globulinas antitimócitos ; os índices de rejeição foram mais baixos nos pacientes que receberam tratamento de indução com Thymoblobuline combinado com tratamento triplo em comparação com aqueles pacientes que receberam tratamento triplo isoladamente. A revisão dos estudos publicados realizada sobre a Thymoglobuline confirma sua eficácia na prevenção da rejeição do enxerto renal, cardíaco, pancreático e hepático. O efeito benéfico da Thymoglobuline, particularmente quando usada em protocolos imunossupressores sequenciais com introdução tardia de ciclosporina, foi evidenciado, na maioria dos casos, por uma diminuição da incidência e um atraso no início dos episódios agudos de rejeição precoce, e, algumas vezes por melhora na função do enxerto e índices de sobrevida do enxerto. Quando comparada com outros agentes terapêuticos indutores de anticorpos, a Thymoglobuline produziu resultados de eficácia semelhantes ou superiores. No transplante renal, a Thymoglobuline foi capaz de reverter 80-95% das rejeições do enxerto, comprovada por biópsia, incluindo rejeições muito graves resistentes a cursos de vários dias de esteroides em bolo considerados como sendo o principal tratamento anti-rejeição.
Um estudo randomizado comparando 55 pacientes tratados com Thymoglobuline (200 mg/dia nos dias 0, 1, 2, 4, 6 e 8 – 100 mg/dia se o peso for <50kg) em protocolo sequencial para aqueles tratados com ciclosporina (8mg/Kg/dia via oral) do dia 8 + esteróides mostrou que embora os episódios de rejeição em 6 meses tenham sido idênticos nos dois grupos (95% e 93%), a incidência de episódio s de rejeição que ocorreram no primeiro mês foi mais baixa no grupo tratado com Thymoglobuline (36% versus 70%, p<0,001) e os pacientes no grupo da ciclosporina necessitaram imunossupressão adicional e apresentaram mais sintomas relacionados com nefrotoxicidade (34% versus 15%, p<0,03). [Banhegyi C., et al, 1991]. Em outro estudo foi avaliada a eficácia imunossupressora em transplantes em pacientes pediátricos. [Broyer M, et al. 1987] De 100 pacientes (2,5-18 anos de idade) que receberam um primeiro transplante renal de cadáver, aqueles que se mostraram intolerantes à globulina antitimócito equina foram tratados com Thymoglobuline (5 mg/kg/dia até 20kg de peso corporal e acima desse, 2,5 mg/kg/dia durante 15-21 dias), em associação com AZA (azatioprina) e prednisona. No dia 30, as sobrevidas dos enxertos e dos pacientes variaram de 84-86% e 94-98%, respectivamente. Uma comparação direta da Thymoglobuline e OKT3 foi realizada em outro estudo incluindo 96 pacientes adultos submetidos a transplante de rim randomizados para receberem tratamento quádruplo de AZA, ciclosporina, esteroides e Thymoglobuline (1,25 mg/kg/dia) [n=50] ou OKT3 (5mg/dia) [n=46] durante 10 dias. Não foram encontradas diferenças entre os dois grupos em termos de sobrevida do paciente ou do enxerto, na incidência de rejeição aguda (33% versus 20%), no número de episódios de rejeição aguda por paciente (0,9 versus 1,4) e início da primeira rejeição (dia 34 versus dia 23). Entretanto a incidência de necrose tubular aguda foi mais baixa no grupo tratado com Thymoglobuline (12% versus 26%, p<0,05). [Touraine JL, et al., 1989]. Em outro estudo 140 pacientes foram tratados com um esquema tríplice contendo ciclosporina, esteroides e globulinas antit imócitos (5 infusões de 2mg/kg/dia em 9 dias no caso da Thymoglobuline não tratada por aquecimento) [n=68] ou OKT3 [n=72]. A incidência de rejeição em 3 meses (15% versus 19%), a estimativa de Kaplan Meier de pacientes livres de rejeição em 2 anos (85% versus 77%) bem como os índices de sobrevida do paciente e do enxerto em 3 anos (82% versus 85%, e 97% versus 98%) foram semelhantes nos dois grupos [Griño J, et al. 1992]. A Thymoglobuline também foi comparada a outro anticorpo monoclonal (33B3.1) dirigido para o receptor da interleucina-2 humano. Neste estudo, 100 pacientes consecutivos receptores de primeiro enxerto renal, com idades entre 13 e 65 anos, foram randomizados para receberem tratamento sequencial constituído por AZA, esteroides e Thymoglobuline [dose de 1,5 mg/kg/dia, em seguida ajustada três vezes por semana para manter os níveis de linfócitos agrupados em forma de roseta com eritrócitos de carneiro (E-rosettes) abaixo de 10%] ou anticorpo monoclonal anti-IL-2R (10 mg/dia) por 14 dias. Nos dois grupos, a ciclosporina foi iniciada no dia 14. Os resultados mostraram boa eficácia da Thymoglobuline em termos de incidência de rejeições em 1 mês (11% vs 14%), em 3 meses (26% vs 31%), e sobrevida do enxerto e do paciente em um ano (96% and 85%) respectivamente. [Soulillou JP, et al. 1990]. A incidência de episódios de rejeição não foi estatisticamente diferente nos 2 grupos nos dias 14, 30, 60 e 90 após transplante.
Uma revisão dos resultados de uma série de 320 pacientes confirmou a eficácia da Thymoglobuline em evitar episódios de rejeição de enxerto em transplante cardíaco. Os índices de sobrevida atingidos com o protocolo utilizando Thymoglobluline (6mg/kg/dia por 3 dias) em esquema sequencial com AZA, esteroides, ciclosporina iniciada quando as condições hemodinâmicas fossem satisfatórias, foram 78,9% em um ano e 76,6% em 5 anos [Cabrol C, et al, 1987]. Em uma outra revisão foram relatados os resultados de 996 transplantados (858 de coração, 110 de pulmão-coração e 28 de pulmão) tratados com Thymoglobuline como parte de um regime seqüencial com AZA, esteróides e ciclosporina. O índice de sobrevida calculado foi 68% em 9 anos [Nataf P, et al. 1992]
Um estudo controlado comparou a eficácia profilática da Thymoglobuline, OKT3 e ciclosporina em 144 pacientes submetidos a transplante de fígado. Os pacientes foram tratados com ciclosporina e esteroides (n=63) ou com um protocolo sequencial consistindo de AZA, esteroides e OKT3 (5mg/kg/dia por 10 dias) (n=32) ou esteroides e Thymoglobuline (2,5 mg/kg/dia por 10 dias) (n=49) sendo a ciclosporina iniciada no dia 8 n os dois grupos. Quando comparada tanto com OKT3 quanto com ciclosporina, a incidência de rejeição aguda do fígado foi significativamente reduzida no grupo tratado com Thymoglobuline (24% versus 44%, versus 67%, p=0,001 respectivamente). Embora não seja estatisticamente significativo, a incidência de episódios infecciosos também foi inferior e o índice de sobrevida do órgão foi superior no grupo tratado com Thymoglobuline [Steininger R, et al. 1991]. Uma outra revisão incluindo 742 pacientes que foram tratados com Thymoglobuline por 10-14 dias, demonstrou que os índices de sobrevida calculados foram de 81% em 1 ano, 76% em 2 anos, e, 70% em 5 anos [Bismuth H, et al. 1992].

– Prevenção da doença do enxerto versus hospedeiro, aguda e crônica:
A análise dos estudos clínicos envolvendo o total de mais de 200 pacientes demonstrou que Thymoglobuline foi efetiva para evitar a doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) aguda. Em um estudo utilizando a dose padrão de (2mg/Kg/dia, 10 mg/Kg dose total) e esquema de administração de Thymoglobuline começando do dia -5 ou -4 até o dia -1 antes do transplante em uma população pequena mas muito homogênea, a incidência de GVHD aguda grave ou fatal foi significativamente reduzida. [Russel N, 2002].
Um segundo estudo, usando dose de 2,1mg/Kg/ dia em uma mediana de 5 dias em uma população de pacientes heterogênea, demonstrou similarmente a redução de incidência de GVHD aguda grave ou fatal [Ringden O, and Remberger M, 2002].
Em condições que foram provavelmente menos ideais, a dose cumulativa de Thymoglobuline de 7,5 mg/kg foi ineficaz (3,75 mg/kg/diariamente, administrada nos dias 3 e 2). Com a dose total de 15 mg/kg, a GVHD aguda [GVHDa] permaneceu como problema apenas na minoria dos pacientes; cerca de 40% desenvolveu uma GVHDa e menos de 20% progrediu para um grau III – IV de GVHD aguda. A incidência dessas complicações foi estatisticamente mais baixa do que no grupo controle. Além disso, o benefício clínico foi considerável; em comparação com o grupo controle, o risco de GVHD aguda nos pacientes tratados com Thymoglobuline diminuiu em 30% a 50%.
A Thymoglobuline reduz significativamente o risco de GVHD crônica [GVHDc]. A incidência de GVHDc extensiva foi de 37% nos pacientes tratados com 7,5 mg/kg de Thymoglobuline.
Em um estudo retrospectivo, a prevenção de GVHD crônica com Thymoglobuline resultou uma média do índice de Karnofsky maior em 100 dias e em 1 e 2 anos após transplante comparado com grupo controle. [Bacigalupo A, 2002]

Hematologia: tratamento da anemia aplástica:
Os dados clínicos obtidos prospectivamente por um grupo multicêntrico mostraram que o emprego da Thymoglobuline (3,5 mg/kg/dia, do dia 1 ao dia 5) foi seguro, a curto e longo prazo (mediana de acompanhamento foi até 30 meses), e eficaz em 30 pacientes pediátricos e adultos, que não haviam respondido a um primeiro curso de tratamento com Lymphoglobuline, ciclosporina e G-CSF (fator estimulante de colônia de granulócitos). Em combinação com ciclosporina e em 24/30 pacientes, com G-CSF, o tratamento com Thymoglobuline resultou em uma resposta definitiva em mais de 75% dos casos e um índice de sobrevida de 90%, com a média de acompanhamento de 2,5 anos. Esses resultados são comparáveis àqueles obtidos após administração de ATG equina, especialmente visto que esta população representa os pacientes com anemia aplástica grave que falharam em responder ao primeiro curso de tratamento com ATG eqüina. [Di Bona E, 1999].