Características farmacológicas tiepem

TIEPEM é um antibiótico b-lactâmico de amplo espectro, apresentado em formulação para infusão intravenosa. TIEPEM consiste em dois componentes:
(1) imipeném, o qual pertence a classe de antibióticos b-lactâmicos, as tienamicinas; e (2) cilastatina sódica, um inibidor enzimático específico, que bloqueia o metabolismo renal do imipeném e aumenta substancialmente sua concentração no trato urinário. A proporção, em termos de peso, do imipeném e da cilastatina sódica em TIEPEM é de 1:1.
A classe de antibióticos das tienamicinas, à qual pertence o imipeném, caracteriza-se por um potente espectro de ação bactericida, mais amplo do que o proporcionado por qualquer outro antibiótico estudado.

Farmacocinética do imipeném
Em voluntários sadios, a infusão intravenosa de imipeném + cilastatina durante 20 minutos resultou em concentrações plasmáticas máximas de imipeném que variaram de 12 a 20 mcg/mL para a dose de 250 mg, de 21 a 58 mcg/mL para a dose de 500 mg e de 41 a 83 mcg/mL para a dose de 1000 mg.
As concentrações plasmáticas máximas médias de imipeném após as doses de 250, 500 e 1000 mg foram de 17, 39 e 66 mcg/mL, respectivamente. Nessas doses, as concentrações plasmáticas da atividade antimicrobiana do imipeném caem abaixo de 1 mcg/mL ou menos em 4 a 6 horas.
A meia-vida plasmática do imipeném foi de 1 hora. Cerca de 70% do antibiótico administrado foram recuperados intactos na urina em 10 horas, e não se detectou excreção urinária além desse período.
As concentrações urinárias de imipeném ultrapassaram 10 mcg/mL por até 8 horas após uma dose de 500 mg de imipeném + cilastatina.
O restante da dose administrada foi recuperado na urina como metabólitos sem ação antibacteriana; a eliminação fecal do imipeném é praticamente nula.
Não foi observado acúmulo de imipeném no plasma ou urina com esquemas de imipeném + cilastatina, com intervalos de até 6 horas, em pacientes com função renal normal. A administração concomitante de imipeném + cilastatina e probenecida resultou em elevações mínimas das concentrações plasmáticas e meia-vida plasmática do imipeném. A recuperação urinária do imipeném ativo (não metabolizado) diminuiu para cerca de 60% da dose quando imipeném + cilastatina foi administrado junto com probenecida.
Quando administrado sozinho, o imipeném é metabolizado nos rins pela deidropeptidase-I. A recuperação urinária individual variou de 5 a 40%, e a média foi de 15-20% em vários estudos.
A ligação do imipeném às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 20%.

Farmacocinética da cilastatina
A cilastatina é um inibidor específico da enzima deidropeptidase-I, e inibe o metabolismo do imipeném, de forma que a administração concomitante de imipeném e cilastatina permite que níveis terapêuticos antibacterianos de imipeném sejam atingidos na urina e no plasma.
As concentrações plasmáticas máximas de cilastatina, após uma infusão intravenosa de imipeném + cilastatina por 20 minutos, variaram de 21 a 26 mcg/mL para a dose de 250 mg, de 21 a 55 mcg/mL para a dose de 500 mg e de 56 a 88 mcg/mL para a dose de 1000 mg. As concentrações plasmáticas máximas médias de cilastatina após as doses de 250, 500 e 1000 mg foram de 22, 42 e 72 mcg/mL, respectivamente. A meia-vida plasmática da cilastatina é de cerca de 1 hora. Cerca de 70-80% da dose de cilastatina foram recuperados intactos na urina em 10 horas após a administração de imipeném + cilastatina, e não se detectou excreção urinária além desse período. Cerca de 10% foram encontrados como o metabólito N-acetil, que possui atividade inibitória da deidropeptidase comparável à da cilastatina. A atividade da deidropeptidase-I renal retorna aos níveis normais rapidamente após a eliminação da cilastatina da corrente sanguínea.
A administração concomitante de imipeném + cilastatina e probenecida dobrou as concentrações plasmáticas e a meia-vida da cilastatina, mas não teve efeito sobre a recuperação urinária da cilastatina.
A ligação da cilastatina às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 40%.

Microbiologia
TIEPEM é um potente inibidor da síntese da parede celular bacteriana e é bactericida contra um amplo espectro de patógenos – Gram-positivos e Gram-negativos, aeróbios e anaeróbios.
Imipeném + cilastatina compartilha com as cefalosporinas e penicilinas mais novas um amplo espectro de atividade contra as espécies Gram-negativas, mas é único no que diz respeito à retenção da elevada potência contra espécies Gram-positivas, previamente associada apenas aos antibióticos b-lactâmicos mais antigos, cujo espectro de atividade era mais estreito. O espectro de atividade de imipeném + cilastatina inclui Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis e Bacteroides fragilis, um grupo diverso de patógenos problemáticos, comumente resistente a outros antibióticos.
TIEPEM é resistente à degradação por b-lactamases bacterianas, o que o torna ativo contra uma alta porcentagem de microorganismos, tais como:
Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. e Enterobacter spp., cuja resistência é inerente à maioria dos antibióticos b-lactâmicos.
O espectro antibacteriano de imipeném + cilastatina é mais amplo do que o de qualquer outro antibiótico estudado e inclui virtualmente todos os patógenos de importância clínica. Os organismos contra os quais imipeném + cilastatina é usualmente ativo in vitro são:

Aeróbios Gram-negativos
Achromobacter spp.; Acinetobacter spp. (anteriormente Mima-Herellea); Aeromonas hydrophila; Alcaligenes spp.; Bordetella bronchicanis; Bordetella bronchiseptica; Bordetella pertussis; Brucella melitensis; Campylobacter spp.; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp.; Citrobacter diversus; Citrobacter freundii; Eikenella corrodens; Enterobacter spp.; Enterobacter aerogenes; Enterobacter agglomerans; Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi;Haemophilus influenzae (incluindo cepas produtoras de b-lactamase); Haemophilus parainfluenzae;Hafnia alvei; Klebsiella spp.; Klebsiella oxytoca; Klebsiella ozaenae; Klebsiella pneumoniae;Moraxella spp.; Morganella morganii (anteriormente Proteus morganii); Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas produtoras de penicilinases); Neisseria meningitidis; Pasteurella spp.; Pasteurella multocida; Plesiomonas shigelloides; Proteus spp.; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Providencia spp.; Providencia alcalifaciens; Providencia rettgeri (anteriormente Proteus rettgeri); Providenciastuartii; Pseudomonas spp.**; Pseudomonas aeruginosa; Pseudomonas fluorescens; Pseudomonas pseudomallei; Pseudomonas putida; Pseudomonas stutzeri; Salmonella spp.; Salmonellatyphi; Serratia spp.; Serratia proteamaculans (anteriormente Serratia liquefaciens); Serratia marcescens;Shigella spp.; Yersinia spp. (anteriormente Pasteurella); Yersinia enterocolitica; Yersiniapseudotuberculosis.**Xanthomonas maltophilia (anteriormente Pseudomonas maltophilia) e algumas cepas de Pseudomonas cepacia não são, em geral, suscetíveis ao imipeném + cilastatina.

Aeróbios Gram-positivos
Bacillus spp.; Enterococcus faecalis; Erysipelothrix rhusiopathiae; Listeria monocytogenes; Nocardiaspp.; Pediococcus spp.; Staphylococcus aureus (incluindo cepas produtoras de penicilinases); Staphylococcus epidermidis (incluindo cepas produtoras de penicilinases); Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus agalactiae; estreptococos do Grupo C; estreptococos do Grupo G; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; estreptococos do grupo viridans (incluindo cepas alfa e gama-hemolíticas). Enterococcus faecium e estafilococos resistentes à meticilina não são suscetíveis ao imipeném + cilastatina.

Anaeróbios Gram-negativos
Bacteroides spp.; Bacteroides distasonis; Bacteroides fragilis; Bacteroides ovatus; Bacteróides thetaiotaomicron; Bacteroides uniformis; Bacteroides vulgatus; Bilophila wadsworthia; Fusobacterium spp.; Fusobacterium necrophorum; Fusobacterium nucleatum; Porphyromonas asaccharolytica (anteriormente Bacteroides asaccharolyticus); Prevotella bivia (anteriormente Bacteroides bivius); Prevotella disiens (anteriormente Bacteroides disiens);
Prevotella intermedia (anteriormente Bacteroides intermedius); Prevotella melaninogenica (anteriormente Bacteroides melaninogenicus); Veillonella spp.

Anaeróbios Gram-positivos
Actinomyces spp.; Bifidobacterium spp.; Clostridium spp.; Clostridium perfringens; Eubacterium spp.; Lactobacillus spp.; Mobiluncus spp.; Microaerophilic streptococcus; Peptococcus spp.; Peptostreptococcus spp.; Propionibacterium spp. (incluindo P. acnes).

Outros
Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium smegmatis. Testes in vitro mostram que, contra alguns isolados de Pseudomonas aeruginosa, o imipeném age de forma sinérgica com os antibióticos aminoglicosídeos.