Cada frasco-ampola de Timentin® contém 4,75 mEq (109 mg) de sódio/grama do produto e 0,15 mEq (6 mg) de potássio/grama do produto.
Mecanismo de Ação
A ticarcilina é um antibiótico semissintético com atividade bactericida de amplo espectro contra muitas bactérias gram-positivas e gram-negativas aeróbicas e anaeróbicas. A ticarcilina é derivada do núcleo básico da penicilina, o ácido 6-amino-penicilânico. No entanto, a ticarcilina é suscetível à degradação por beta-lactamases e, portanto, o espectro da atividade normalmente não inclui os organismos que produzem essas enzimas.
O ácido clavulânico é produzido pela fermentação do Streptomyces clavuligerus. O ácido clavulânico é um beta-lactâmico estruturalmente relacionado às penicilinas, e possui a capacidade de desativar uma ampla variedade de enzimas beta-lactamases comumente produzidas por microorganismos resistentes às penicilinas e cefalosporinas. Em particular, ele apresenta uma ótima atividade contra beta-lactamases mediadas por plasmídeos clinicamente importantes e freqüentemente responsáveis pela resistência medicamentosa transferida às penicilinas e cefalosporinas.
A formulação da ticarcilina com ácido clavulânico no Timentin® protege a ticarcilina contra a degradação pelas enzimas beta-lactamases e amplia, efetivamente, o espectro antibiótico da ticarcilina para incluir diversas bactérias normalmente resistentes à ticarcilina e a outros antibióticos beta-lactâmicos. Portanto, Timentin® possui as distintas propriedades de um antibiótico de amplo espectro e de um inibidor da beta-lactamases.
Propriedades Farmacodinâmicas
Embora os estudos in vitro tenham demonstrado a suscetibilidade da maioria das cepas dos organismos a seguir, não foi documentada a eficácia clínica para infecções além daquelas incluídas na seção Indicações.
Bactérias gram-negativas:
-Produtores e não-produtores de beta-lactamase de espécies de Acinetobacter, Moraxella catarrhalis, espécies de Citrobacter incluindo C. freundii, C. diversus e C. amalonaticus, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, espécies de Klebsiella incluindo o K. pneumoniae, Morganella morganii (anteriormente denominado Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri (anteriormente denominado Proteus rettgeri), Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, espécies de Pseudomonas incluindo o P. maltophilia, espécies de Salmonella, espécies de Serratia incluindo o S. marcescens;
-Espécies de Enterobacter (embora a maioria das cepas de espécies de Enterobacter sejam resistentes in vitro, a eficácia clínica do Timentin® foi demonstrada nas infecções do trato urinário causadas por esses organismos);
-Neisseria meningitidis*.
Bactérias gram-positivas:
-Produtores e não-produtores de beta-lactamase de Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (estafilococos coagulase negativa);
-Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae* (grupo B), Streptococcus bovis*, Enterococcus faecalis*, Streptococcus pneumoniae* (Dipplococcus pneumoniae),
Streptococcus pyogenes* (grupo A, beta-hemolítico), Estreptococos do grupo Viridans.
Bactérias anaeróbicas:
-Produtores e não-produtores de beta-lactamase de espécies de Bacteroides, incluindo o grupo B. fragilis (B. fragilis, B. vulgatus, B. thetaiotaomicron, B. ovatus, B. distasonis), não-B. fragilis (beta-melaninogenicus);
-Espécies de Clostridium incluindo C. perfringens, C. difficile, C. sporogenes, C. ramosum e C. bifermentans*, espécies de Eubacterium, espécies de Fusobacterium incluindo F. nucleatum e F. necrophorum*, espécies de Peptococcus*, espécies de Peptostreptococcus*, espécies de Veillonella.
* Estas cepas não são produtoras de beta-lactamase e portanto são suscetíveis somente à ticarcilina. Algumas cepas produtoras de beta-lactamase também são suscetíveis somente à ticarcilina
Foi demonstrado o sinergismo in vitro entre o Timentin® e a gentamicina, tobramicina ou amicacina contra cepas multi-resistentes de Pseudomonas aeruginosa.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A área média sob a curva de concentração sérica para ticarcilina foi de 485 mcg/mL/hora e para o ácido clavulânico foi de 8,2 mcg/mL/h.
As concentrações séricas máximas, tanto da ticarcilina quanto do ácido clavulânico, são atingidas imediatamente após o término da infusão (30 min).
Os níveis séricos de ticarcilina são semelhantes aos produzidos pela administração de quantidades equivalentes da ticarcilina isolada, com uma média de nível sérico máximo de 330 mcg/mL. A média correspondente de níveis séricos máximos para o ácido clavulânico foi 8 mcg/mL/h.
Os níveis séricos em adultos após 30 minutos de uma infusão intravenosa de Timentin®são:
| 0 | 15MIN | 30MIN | 1H | 1,5H | 3,5H | 5,5H |
| Níveis séricos de ticarcilina (mcg/mL) | ||||||
| 324 | 223 | 176 | 131 | 90 | 27 | 6 |
|
293 a |
184 a |
135 a |
102 a |
65 a |
19 a 37 | 5 a 7 |
| Níveis séricos de ácido clavulânico (mcg/mL) | ||||||
| 8,0 | 4,6 | 2,6 | 1,8 | 1,2 | 0,3 | 0 |
|
5,3 a |
3,0 a 7,6 | 1,8 a 3,4 | 1,6 a 2,2 |
0,8 a |
0,2 a |
|
Um nível sérico um pouco mais alto e prolongado de ticarcilina pode ser obtido com a administração concomitante de probenecida; no entanto, a probenecida não eleva o nível sérico do ácido clavulânico.
Distribuição
A ticarcilina pode ser detectada nos tecidos e no líquido intersticial após a administração parenteral.
Demonstrou-se a penetração da ticarcilina na bile, fluido pleural e cefalorraquidiano com inflamação das meninges. Os resultados dos experimentos que envolvem a administração do ácido clavulânico em animais sugerem que esta substância, assim como a ticarcilina, é bem distribuída pelos tecidos corporais.
Existe uma relação inversa entre a meia-vida sérica da ticarcilina e o clearance da creatinina. O ajuste da dosagem de Timentin® é necessário apenas nos casos de insuficiência renal grave (ver Posologia e administração).
Nenhum dos componentes do Timentin® tem alta ligação proteica; foi observado que a ticarcilina apresenta um percentual de ligação à proteína sérica humana de 50% e o ácido clavulânico de aproximadamente 25%.
Eliminação
A média da meia-vida sérica da ticarcilina e do ácido clavulânico em voluntários sadios é de 68 e 64 minutos, respectivamente, após a administração de Timentin®.
Aproximadamente 60 a 70% de ticarcilina e 35 a 45% de ácido clavulânico são eliminados inalterados na urina, durante as primeiras horas após a administração de uma única dose de Timentin® em voluntários sadios e com função renal normal. Duas horas após uma injeção intravenosa de Timentin® as concentrações de ticarcilina na urina geralmente excedem 1500 mcg/mL. As concentrações correspondentes de ácido clavulânico na urina geralmente excedem 40 mcg/mL. Em até 4 a 6 horas após a injeção, as concentrações de ticarcilina e ácido clavulânico na urina geralmente diminuem para aproximadamente 190 mcg/mL e 2 mcg/mL, respectivamente.