Bosentana é um antagonista dual do receptor da endotelina (ARE), tendo afinidade pelos receptores de endotelina A e B (ETA e ETB). Bosentana reduz a resistência vascular, tanto pulmonar quanto sistêmica, o que resulta em um aumento da eficiência cardíaca sem elevação da freqüência cardíaca. O neuro-hormônio endotelina-1 (ET-1) é um dos vasoconstritores mais potentes de que se tem conhecimento, podendo também promover fibrose, proliferação celular, hipertrofia e remodelação cardíaca, além de ser pró-inflamatório. Esses efeitos são mediados pela ligação da endotelina aos receptores ETA e ETB localizados nas células endoteliais e nas células musculares lisas vasculares. As concentrações de ET-1 nos tecidos e no plasma aumentam em várias doenças cardiovasculares e do tecido conjuntivo, incluindo a hipertensão arterial pulmonar, a esclerose sistêmica, a insuficiência cardíaca aguda e crônica, a isquemia do miocárdio, a hipertensão sistêmica e a arteriosclerose. Isso sugere que a ET-1 desempenha uma função patogênica nessas doenças. Na hipertensão arterial pulmonar e na insuficiência cardíaca, na ausência do antagonista do receptor de endotelina, as grandes concentrações de ET-1 estão fortemente correlacionadas com a gravidade e o prognóstico dessas doenças. Bosentana compete com a ligação de ET-1 e de outros peptídeos de ET aos receptores ETA e ETB, tendo uma afinidade ligeiramente maior com o subtipo ETA (Ki = 4,1–43 nM) do que com o subtipo ETB (Ki = 38–730 nM). Bosentana antagoniza especificamente os receptores de ET, não se ligando a outros receptores. Propriedades farmacocinéticas Em adultos saudáveis, bosentana apresenta propriedades farmacocinéticas dependentes da dose e do tempo. A depuração e o volume de distribuição diminuem com o aumento das doses intravenosas e aumentam com o tempo. Após a administração oral do fármaco, a exposição sistêmica é proporcional à dose até 500 mg. Com doses orais mais elevadas, a concentração plasmática máxima (Cmáx) e a área sob a curva (AUC) não chegam a aumentar proporcionalmente à dose. Absorção Em voluntários saudáveis, a biodisponibilidade absoluta de bosentana é aproximadamente 50%, não sendo afetada pela presença de alimentos. As Cmáx são alcançadas dentro de 3 a 5 horas após a administração. Distribuição Bosentana liga-se às proteínas plasmáticas (> 98%), principalmente à albumina. Bosentana não penetra nos eritrócitos. Após uma dose intravenosa de 250 mg de bosentana, determinou-se um volume de distribuição (Vd) de aproximadamente 18 litros. Biotransformação e Eliminação Após a administração intravenosa de dose única de 250 mg, obteve-se depuração de 8,2 l/h. O tempo de meia-vida (T1/2) foi de 5,4 horas. Após administração de doses múltiplas, as concentrações plasmáticas de bosentana diminuíram gradualmente, chegando até 50% a 65% das que se registraram após a administração de dose única. Esse decréscimo provavelmente se deve à auto-indução de enzimas hepáticas. O estado de equilíbrio é alcançado em 3 a 5 dias. Bosentana é eliminado através da excreção biliar depois de ser metabolizado no fígado pelas isoenzimas do citocromo P450: CYP2C9 e CYP3A4. Recuperam-se na urina menos de 3% das doses administradas oralmente. Originam-se três metabólitos e apenas um deles é farmacologicamente ativo. Este metabólito é excretado na sua forma inalterada, principalmente, através da bile. Nos pacientes adultos, a exposição ao metabólito ativo é maior que nos indivíduos saudáveis. A exposição do metabólito ativo pode aumentar nos pacientes com evidência clínica da presença de colestase. Bosentana é um indutor de CYP2C9, CYP3A4 e, possivelmente, também de CYP2C19 e da glicoproteína-P. In vitro, bosentana inibe a bomba eliminadora de sais biliares em culturas de hepatócitos. Dados in vitro demonstraram que bosentana não tem efeito inibitório relevante sobre as isoenzimas CYP avaliadas (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Conseqüentemente, não se espera que bosentana aumente as concentrações plasmáticas dos ativos metabolizados por essas isoenzimas. Farmacocinética em populações especiais Baseado na amplitude de cada uma das variáveis estudadas, não se espera que a farmacocinética de bosentana seja influenciada pelo sexo, peso, raça ou idade do indivíduo. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em crianças com menos de 3 anos de idade.
Informações tracleer
TRACLEER com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de TRACLEER têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com TRACLEER devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.