Características farmacológicas xalatan

Propriedades Farmacodinâmicas
A substância ativa, latanoprosta, é um análogo da prostaglandina F2, um agonista seletivo do receptor prostanóide FP, que reduz a pressão intraocular aumentando a drenagem do humor aquoso, principalmente através da via uveoescleral e também da malha trabecular. No ser humano, a redução da pressão intraocular se inicia cerca de 3 a 4 horas após a administração, e o efeito máximo é alcançado após 8 a 12 horas. A redução da pressão é mantida por pelo menos 24 horas.
Estudos clínicos mostraram que a latanoprosta não tem efeito significativo sobre a produção do humor aquoso. Não foi encontrado efeito da latanoprosta sobre a barreira hemato-humoral aquosa.
A latanoprosta não induziu extravasamento de fluoresceína no segmento posterior de olhos humanos pseudofácicos durante tratamento em curto prazo.
Não foram observados quaisquer efeitos farmacológicos significativos sobre o sistema cardiovascular e respiratório com doses clínicas de latanoprosta.

População Pediátrica
A eficácia de latanoprosta em pacientes pediátricos ≤18 anos, foi demonstrada num estudo clínico duplo- mascarado com duração de 12 semanas, de latanoprosta em comparação com timolol, em 107 pacientes com diagnóstico de hipertensão ocular e glaucoma pediátrico. Os recém-nascidos deveriam ter, pelo menos, 36 semanas de idade gestacional. Os pacientes receberam latanoprosta 0,005% uma vez por dia ou timolol 0,5% (ou opcionalmente 0,25% para os indivíduos com idade inferior a 3 anos), 2 vezes ao dia. O endopoint de eficácia primário foi a redução média da pressão intraocular (PIO) da linha de base à Semana 12 do estudo. As reduções médias da PIO nos grupos latanoprosta e timolol foram semelhantes. Em todas as faixas etárias estudadas (0 a < 3 anos, 3 a < 12 anos e 12 a 18 anos de idade) a redução média da PIO na Semana 12, no grupo da latanoprosta, foi semelhante ao do grupo timolol. No entanto, os dados de eficácia na faixa etária de 0 a < 3 anos, foram baseados em apenas 13 pacientes para latanoprosta e, não foi demonstrada eficácia relevante a partir dos 4 pacientes representando a faixa etária de 0 a <1 ano no estudo clínico pediátrico. Não existem dados disponíveis para recém-nascidos prematuros (com idade gestacional inferior a 36 semanas).
As reduções da PIO entre os indivíduos do subgrupo de glaucoma primário congênito/glaucoma infantil (GPC) foram semelhantes entre o grupo latanoprosta e o grupo timolol. O subgrupo não-GPC (por exemplo, o glaucoma de ângulo aberto juvenil, glaucoma afáquico) apresentou resultados semelhantes aos do subgrupo GPC.
O efeito na PIO foi observado após a primeira semana de tratamento e foi mantido durante todo o período de 12 semanas de estudo, assim como nos adultos (vide tabela).
Tabela: Redução da PIO (mmHg) na semana 12 por diagnóstico do grupo de tratamento ativo e linha de base *: ajuste estimado baseado no modelo de análise de co-variância (ANCOVA)

Propriedades Farmacocinéticas Absorção
A latanoprosta é absorvida pela córnea, onde o pró-fármaco do éster isopropílico é hidrolisado a forma ácida e torna-se biologicamente ativo. Estudos em humanos indicam que a concentração máxima no humor aquoso é alcançada cerca de 2 horas após administração tópica.

Distribuição
O volume de distribuição em humanos é 0,16 ± 0,02 L/kg. O ácido da latanoprosta pode ser medido no humor aquoso durante as primeiras 4 horas após a administração local e no plasma somente durante a primeira hora.

Metabolismo
A latanoprosta, um pró-fármaco do éster isopropílico, é hidrolisado por estearases presentes na córnea para o ácido biologicamente ativo. O ácido ativo de latanoprosta alcança a circulação sistêmica e é principalmente metabolizado pelo fígado para os metabólitos 1,2-dinor e 1, 2, 3, 4-tetranor via β-oxidação de ácidos graxos.

Excreção
A eliminação do ácido da latanoprosta do plasma humano é rápida (t1/2 = 17 min) após administração intravenosa e tópica. O clearance sistêmico é de aproximadamente 7 mL/min/kg. Após β-oxidação hepática, os metabólitos são eliminados principalmente por via renal. Aproximadamente 88% e 98% da dose administrada é recuperada na urina após administração tópica e intravenosa, respectivamente.

População pediátrica
Foi realizado um estudo aberto de farmacocinética das concentrações plasmáticas do ácido latanoprosta em 22 pacientes adultos e 25 pacientes pediátricos (do nascimento até <18 anos de idade) com hipertensão ocular e glaucoma. Todas as faixas etárias foram tratadas com uma gota de latanoprosta 0,005%, por dia, em cada olho, por um período mínimo de 2 semanas. A exposição sistêmica ao ácido latanoprosta foi, aproximadamente, 2 vezes superior no grupo de crianças de 3 a <12 anos e 6 vezes superior no grupo de crianças < 3 anos, em comparação com os adultos, no entanto, foi mantida uma ampla margem de segurança para efeitos adversos sistêmicos (vide item 10. Superdose). O tempo médio para atingir a concentração plasmática foi de 5 minutos após a dose, em todas as faixas etárias. O tempo médio de meia-vida de eliminação plasmática foi curto (<20 minutos), semelhante em pacientes pediátricos e adultos, e não resultou em acumulação de ácido latanoprosta na circulação sistêmica sob condições de estado de equilíbrio.

Dados de Segurança Pré-ClínicosEfeitos Sistêmicos / Oculares
A toxicidade ocular, assim como a sistêmica de latanoprosta, foi investigada em várias espécies animais.
Geralmente, a latanoprosta é bem tolerada, com uma margem de segurança entre a dose clínica ocular e a toxicidade sistêmica de, no mínimo, 1.000 vezes. Altas doses de latanoprosta, aproximadamente 100 vezes a dose clínica/kg de peso corporal, administradas intravenosamente a macacos não anestesiados, aumentaram a frequência respiratória, refletindo provavelmente uma broncoconstrição de curta duração. Nos macacos, a latanoprosta foi infundida intravenosamente em doses de até 500 mcg/kg sem maiores efeitos sobre o sistema cardiovascular. Em estudos animais, a latanoprosta não demonstrou propriedades sensibilizantes.
Não foram detectados efeitos tóxicos nos olhos com doses de até 100 mcg/olho/dia em coelhos ou macacos (a dose clínica é aproximadamente 1,5 mcg/olho/dia). A latanoprosta não produziu efeitos, ou os produziu de modo desprezível sobre a circulação sanguínea intraocular quando utilizada com doses clínicas e estudada em macacos. Em estudos de toxicidade ocular crônica, a administração de latanoprosta na dose de 6 mcg/olho/dia também mostrou induzir aumento da fissura palpebral. Esse efeito é reversível e ocorre com doses acima do nível da dose clínica. O efeito não foi observado em humanos.

Carcinogenicidade
Estudos de carcinogenicidade em camundongos e ratos foram negativos.

Mutagenicidade
A latanoprosta foi negativa em testes de mutação reversa em bactérias, mutação genética em linfoma de camundongo e testes de micronúcleo de camundongo. Foram observadas aberrações cromossômicas in vitro com linfócitos humanos. Foram observados efeitos similares com prostaglandinas F2α, uma prostaglandina que ocorre naturalmente e indica que este é um efeito de classe.
Estudos adicionais de mutagenicidade sobre a síntese de DNA não-esquematizada in vitro/in vivo em ratos foram negativos e indicam que a latanoprosta não tem potencial mutagênico.

Alterações na fertilidade
Não foi observado qualquer efeito sobre a fertilidade de machos e fêmeas em estudos com animais. No estudo de embriotoxicidade em ratos, não foi observada embriotoxicidade em doses intravenosas (5, 50 e 250 mcg/kg/dia) de latanoprosta. Contudo, a latanoprosta induziu efeitos letais em embriões de coelhos em doses iguais ou superiores a 5 mcg/kg/dia.
Foi observado que a latanoprosta pode causar toxicidade embrio-fetal em coelhos, caracterizada pelo aumento de incidências de aborto e reabsorção tardia e peso fetal reduzido quando administrado em doses intravenosas de aproximadamente 100 vezes a dose humana.

Teratogenicidade
Não foi detectado potencial teratogênico.