Características farmacológicas zavesca

Propriedades farmacodinâmicas
Doença de Gaucher tipo 1:
A doença de Gaucher é uma doença metabólica hereditária causada por uma falha na degradação da glicosilceramida resultando em depósito lisossômico deste material e patologia generalizada. Miglustate é um inibidor da glucosilceramida sintase, a enzima responsável pelo primeiro passo na síntese da maioria dos glicolípidos. Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o miglustate pode reduzir a síntese de glucosilceramida. Esta ação inibitória constitui o fundamento lógico para a terapia de redução de substrato na doença de Gaucher.
O estudo piloto de Zavesca* foi conduzido em pacientes incapazes ou não dispostos a receber a terapia de reposição enzimática (TRE). Razões para não receber a TRE incluíram a carga de infusões intravenosas e dificuldades no acesso venoso. Vinte e oito pacientes com doença de Gaucher tipo 1 leve a moderada foram incluídos neste estudo não comparativo de 12 meses, e 22 pacientes completaram o estudo. No Mês 12, houve uma redução média do volume do baço de 19,0%. Um aumento significativo na concentração de hemoglobina de 0.26g/dL (5,7%) e um aumento significativo da contagem de plaquetas de 8,29 x 109/L (16,0%) foram observados. Dezoito pacientes, em seguida, continuaram a receber ZAVESCA* sob um protocolo opcional de extensão de tratamento. O benefício clínico foi avaliado em 24 e 36 meses, em 13 pacientes. Após 3 anos de tratamento contínuo com ZAVESCA*, as reduções médias volume do fígado e do baço foram de 17,5% (-19,9 para -15,1, p < 0,001) e 29,6% (-34,1 para -25,2, p < 0,001), respectivamente. Houve um aumento significativo de 22,2 x 109/L (34,3%) na contagem de plaquetas e um aumento significativo de 0.95g/dL (12,9%) da concentração de hemoglobina.
Um segundo estudo aberto, randomizado e controlado com 36 pacientes que receberam um mínimo de 2 anos de tratamento com TRE em três grupos de tratamento: continuação com Cerezyme*, Cerezyme* em combinação com Zavesca* ou mudança para ZAVESCA*.
Este estudo foi realizado durante um período de seis meses de comparação randomizada seguido por extensão de 18 meses em que todos os pacientes receberam ZAVESCA*. Em pacientes que mudaram para Zavesca*, os volumes do fígado e do baço e os níveis de hemoglobina mantiveram-se inalterados. Em alguns pacientes, houve redução do número de plaquetas e aumento da atividade da quitotriosidase, indicando que ZAVESCA* em monoterapia não pode manter o mesmo controle da atividade da doença em todos os pacientes. Vinte e nove pacientes continuaram no período de extensão. Não houve alteração nos resultados depois de 18 e 24 meses, em comparação com 6 meses de ZAVESCA* em monoterapia (20 pacientes e 6, respectivamente). Nenhum paciente apresentou rápida deterioração da doença de Gaucher tipo 1 após a mudança para ZAVESCA* em monoterapia.
O esquema terapêutico de ZAVESCA* empregada em ambos os estudos clínicos descritos anteriormente foi de 100 mg, três vezes por dia. Um estudo adicional de monoterapia foi realizado em 18 pacientes com dose diária total de 150 mg. Os resultados indicaram uma eficácia reduzida, em comparação com a dose diária total de 300 mg.
Um estudo aberto, não comparativo, de 2 anos [Estudo OGT 918-011] incluiu 42 pacientes com doença de Gaucher tipo 1, que haviam recebido um mínimo de 3 anos de TRE e que preenchiam os critérios de doença estável por pelo menos 2 anos. Os pacientes foram transferidos para monoterapia com miglustate 100 mg, três ao dia. O volume do fígado (variável primária de eficácia) foi inalterada desde o basal até o fim do tratamento. Seis pacientes tiveram o tratamento com miglustate interrompido prematuramente devido ao potencial agravamento da doença, como definido no estudo. Vinte e um pacientes completaram 24 meses de tratamento com miglustate. Destes, 18 pacientes estavam no basal dentro dos objetivos terapêuticos estabelecidos para o volume do fígado e baço, níveis de hemoglobina e plaquetas, e 16 pacientes permaneceram dentro de todos esses objetivos terapêuticos no mês 24.
Manifestações ósseas da doença de Gaucher tipo 1, foram avaliadas em 3 estudos clínicos abertos em pacientes tratados com Miglustate, 100 mg, três vezes ao dia, por até 2 anos (n = 72). Em uma análise conjunta, a média da densidade mineral óssea no escore Z na coluna lombar e colo do fêmur aumentou mais de 0,1 unidade a partir do basal em 27 (57%) e 28 (65%) dos pacientes que apresentaram medidas longitudinais de densidade óssea. Não houve eventos de crise óssea, necrose avascular ou fratura durante o período de tratamento.

Doença de Niemann-Pick Tipo C:
A doença de Niemann-Pick tipo C é uma doença neurodegenerativa rara, invariável, progressiva e, eventualmente, fatal caracterizada tráfego prejudicado de lipídios intracelulares. As manifestações neurológicas são consideradas secundárias ao acúmulo anormal de células glicoespingoneuronal e glial.
Miglustate mostrou eficácia em modelos animais relevantes da doença de Niemann- Pick C. Miglustate atravessa a barreira hematoencefálica.
A doença de Niemann-Pick C geralmente começa na infância ou na fase juvenil e é caracterizada pelo desenvolvimento progressivo de ataxia, retardo no crescimento e na prevenção dos movimentos oculares sacádicos que levam à paralisia supranuclear fixa com perturbação visual, disfagia, disartria, convulsões e distonia.

Propriedades farmacocinéticas
Os parâmetros farmacocinéticos de miglustate foram avaliados em indivíduos saudáveis, em um pequeno número de pacientes com doença de Gaucher tipo 1, doença de Fabry, pacientes infectados pelo HIV, em adultos, adolescentes e crianças com doença de Niemann- Pick tipo C ou doença de Gaucher tipo 3.
A cinética de miglustate parece ser a dose linear e independente do tempo. Em indivíduos saudáveis, Miglustate é rapidamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas cerca de 2 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta não foi determinada. A administração concomitante de alimentos diminui a taxa de absorção (Cmáx diminuiu 36 % e tmáx teve um atraso de 2 horas), mas não há nenhum efeito estatisticamente significativo sobre a extensão da absorção de miglustate (AUC diminuiu 14%).
O volume aparente de distribuição é de 83 L. Miglustate não se liga às proteínas plasmáticas. Miglustate é eliminado principalmente por excreção renal, com recuperação do fármaco inalterado na urina em 70-80 % da dose. A biotransformação resulta em uma série de metabolitos que são excretados através da urina e das fezes. A principal via de eliminação é através da urina, com uma recuperação média de 82,8 % da dose administrada. A excreção fecal dá uma recuperação média de 11,9% da dose administrada.O clearance oral aparente (CL/F) é de 230 ± 39 mL/min. A meia-vida média é de 6-7 horas.
Após a administração de uma dose única de 100 mg de 14C miglustate a voluntários saudáveis , 83% da radioatividade foi recuperada na urina e 12 % nas fezes. Foram identificados vários metabólitos na urina e nas fezes. O metabólito mais abundante na urina foi miglustate glucuronido representando 5 % da dose. A meia-vida da radioatividade no plasma foi de 150 h, sugerindo a presença de um ou mais metabólitos de meia-vida muito longa. A recuperação para este metabólito não foi identificada, mas pode acumular-se e atingir concentrações superiores a aquelas do miglustate no estado de equilíbrio.
A farmacocinética do miglustate é similar em um paciente adulto com doença de Gaucher tipo 1 e em pacientes com doença de Niemann -Picktipo C quando comparados com indivíduos saudáveis. Os dados farmacocinéticos foram obtidos em pacientes pediátricos com doença de Gaucher tipo 3 com idades de 3 a 15 anos, e pacientes com doença de Niemann Pick- tipo C com idades entre 5-16 anos. A posologia em crianças a 200 mg três vezes ao dia ajustada à área de superfície corporal resultou em valores de Cmáx e AUCτ que foram aproximadamente duas vezes superiores aos atingidos após 100 mg três vezes ao dia em pacientes com doença de Gaucher tipo 1, consistente com a farmacocinética linear a doses de miglustate. No estado de equilíbrio, a concentração de miglustate no líquido cefalorraquidiano de seis pacientes com doença de Gaucher tipo 3 foi 31,4-67,2% da concentração do plasma.
Dados limitados em pacientes com doença de Fabry e com função renal comprometida mostraram que o CL/F diminui com a diminuição da função renal. Embora o número de indivíduos com insuficiência renal leve e moderada era muito pequeno, os dados sugerem uma diminuição no CL/F de aproximadamente 40% e 60 %, respectivamente, na insuficiência renal leve e moderada (ver Uso em Pacientes Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco). Dados em insuficiência renal grave são limitados a dois pacientes com clearance de creatinina no intervalo de 18-29 mL/min, e não podem ser extrapolados abaixo deste intervalo. Estes dados sugerem uma diminuição do CL/F de pelo menos 70% em pacientes com insuficiência renal grave. Com a gama de dados disponíveis, nenhuma relação ou tendência significativa foi observada entre os parâmetros farmacocinéticos de Miglustate e variáveis demográficas (idade, IMC, sexo ou raça).
Não existe experiência com o uso de Zavesca* em pacientes com o doença de Gaucher tipo 1 com a idade de 18 anos. O uso de Zavesca* não é recomendado em crianças e adolescentes com doença de Gaucher tipo 1. Não existe experiência com o uso de Zavesca* em pacientes com idade superior a 70 anos.