Resultados de eficácia zavesca

DADOS DE EFICÁCIA
A segurança e a eficácia do Zavesca* na doença de Gaucher tipo 1 foram investigadas em três estudos abertos, não comparativos e um estudo aberto, randomizado, controlado com terapia de reposição enzimática (reposição enzimática com imiglucerase). Parâmetros de eficácia incluíram a avaliação dos volumes do fígado e do baço, a concentração de hemoglobina e contagem de plaquetas. Estudos abertos, não controlados, em monoterapia
No Estudo OGT 918-001, ZAVESCA* foi administrado na dose de 100 mg, três vezes ao dia, para pacientes incapazes ou não dispostos a receber a terapia de reposição enzimática, ou que não tinham tomado a terapia de reposição enzimática nos últimos 3 meses. Vinte e oito pacientes com doença de Gaucher tipo I leve a moderada foram incluídos neste estudo de 12 meses, 22 pacientes completaram o estudo. Em 12 meses, houve um percentual médio de redução significativo a partir do basal no volume do fígado de 12,1% e no volume do baço de 19,0%, um aumento do basal na concentração média de hemoglobina de 0,26 g/dL e um aumento na contagem média das plaquetas de 8,29 x 109/L. Dezoito pacientes continuaram a receber ZAVESCA* em um protocolo opcional de extensão de tratamento. O benefício clínico foi avaliado em 24 e 36 meses, em 13 pacientes. Após 3 anos de tratamento contínuo com ZAVESCA*, as reduções médias nos volumes de fígado e baço foram significativas em 17.5 % e 29,6 %, respectivamente. Houve aumentos médios significativos de 22,2 x 109/L na contagem de plaquetas e de 0,95 g/dL na concentração de hemoglobina.
No Estudo OGT 918-003, ZAVESCA* foi administrado na dose de 50 mg, três vezes ao dia, durante 6 meses a 18 pacientes adultos com doença de Gaucher tipo 1 leve a moderada que não podiam ou não queriam receber terapia de reposição enzimática, ou que não tinham tomado a terapia de reposição enzimática nos últimos 3 meses. Dezessete pacientes completaram o estudo. Após 6 meses de tratamento, os resultados mostraram percentual médio de redução significativo a partir do basal no volume do fígado de 6% e no volume do baço de 5%. Houve uma diminuição absoluta média não significativa a partir do basal na concentração de hemoglobina de 0,13 g/dL e um aumento não significativo a partir do basal na contagem de plaquetas de 5 x 109/L na dose utilizada neste estudo (50 mg, três vezes ao dia). Dezesseis pacientes continuaram a receber ZAVESCA* em um protocolo opcional de extensão de 6 meses de tratamento. Após 12 meses de tratamento contínuo com ZAVESCA*, houve uma redução média do volume do baço de 10 %, enquanto que a redução média do volume do fígado ficou em 6%.
Os resultados do Estudo OGT 918-001 e do Estudo OGT 918-003 indicam uma maior eficácia associada a miglustate 100 mg, três vezes ao dia, em comparação com 50 mg, três vezes ao dia.
No Estudo OGT 918-005, ZAVESCA* foi administrado na dose de 100 mg, três vezes ao dia, para 10 pacientes com doença de Gaucher tipo 1 leve a moderada que não podiam ou não queriam receber a terapia de reposição enzimática, ou que não tinham tomado a terapia de reposição enzimática nos 3 meses anteriores. Sete pacientes completaram a fase central do estudo de 12 meses e o período opcional de extensão do estudo de até 24 meses. As reduções médias percentuais a partir do basal no volume de fígado foram avaliadas nos Meses 6, 12, 18 e 24. Estas reduções foram significativas ao mês 6 (8,4%) e Mês 18 (15,1%). Reduções no volume do fígado no Mês 12 e Mês 24 indicaram um efeito consistente do tratamento. As reduções absolutas médias e percentuais a partir do basal no volume do baço foram avaliadas nos Meses 6, 12, 18 e 24. Reduções médias significativas foram observadas no Mês 6 (19,0%) e Mês 18 (24,3%). As concentrações médias de hemoglobina, que eram normais no basal, mantiveram-se estáveis durante o curso do estudo. Houve um aumento médio significativo na contagem de plaquetas no Mês 12 (13,9 x 109/L). O envolvimento ósseo avaliado por MRI/BMD manteve-se estável durante os 24 meses do estudo.
Estudo aberto, controlado com ativo
O Estudo OGT 918-004 foi um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo em 36 pacientes com a doença de Gaucher tipo 1 que receberam um mínimo de dois anos de tratamento com TRE com terapia de reposição enzimática com imiglucerase antes do início do estudo clínico e que estavam em uma dose estável desde pelo menos seis meses. O estudo teve duas fases: uma fase comparativa de seis meses, e uma fase de longa duração, permitindo o tratamento com ZAVESCA* como monoterapia por até 24 meses após a retirada da TRE. Na fase inicial de 6 meses, 36 pacientes foram randomizados 1:1:1 para um dos três grupos de tratamento, como se segue:
-Continuação da monoterapia com imiglucerase (na dose usual utilizada pelo paciente);
-Combinação de imiglucerase (na dose usual utilizada pelo paciente) com ZAVESCA* (100 mg, três vezes ao dia);
-Mudar para monoterapia com ZAVESCA* (100 mg, três vezes ao dia),
Trinta e três pacientes completaram a fase inicial de 6 meses do estudo, dos quais 29 foram incluídos na fase de extensão inicial de 6 meses. Vinte e oito desses 29 pacientes, posteriormente, entraram em uma segunda fase de extensão por mais 12 meses recebendo miglustate isoladamente.
Na fase inicial de 6 meses do estudo, as alterações médias nos volumes do fígado e baço e nos parâmetros hematológicos foram pequenas e clinicamente não significativas em todos os três grupos de tratamento.
Uma análise retrospectiva dos dados individuais do paciente foi realizada para os 29 pacientes que contribuíram com dados sobre Zavesca* em monoterapia de manutenção para avaliar os desfechos em relação à estabilidade da doença no momento da retirada da TRE. Os critérios foram baseados em relatórios de consenso publicado para TRE e discussão de especialistas, como se segue:
Critérios para a estabilização da doença na retirada da TRE (todos dos seguintes):
-Tratamento com TRE por pelo menos três anos Doença estável nos últimos dois anos:
-Volumes do fígado e baço: Últimos 3 valores dentro de 10% da média desses 3 valores
-Doença óssea: Sem sinais e sintomas de doença óssea grave (crises ósseas, necrose avascular, fratura patológica) nos dois anos anteriores. Ausência de dor óssea atual exigindo medicamento para a dor crônica ou que interfere com a vida cotidiana.
-Hemoglobina: controlada e estável acima de 11 g/dL
-Plaquetas: controladas e estáveis, pelo menos, 100 x 109/L
-Quitotriosidase: Últimos 3 valores dentro de 20% da média desses 3 valores
Critérios para a eficácia do Zavesca* em monoterapia de manutenção:
Foram definidos critérios de sinal de potencial falha para manter a doença estável durante a monoterapia com ZAVESCA* (pelo menos uma das seguintes). Tais sinais devem solicitar novas investigações e revisão do tratamento:
-Aumento do basal no volume do fígado de pelo menos 10%
-Aumento do basal no volume do baço de pelo menos 10%
-Redução do basal de Hb ≥ 1 g/dL desde que a concentração resultante seja menor do que o intervalo do limite inferior do normal
-Redução do basal na contagem de plaquetas:
-Abaixo de 120×109/L, se o valor inicial estiver dentro da faixa normal de ≥ 30×109/L, se o valor basal foi menor do que o limite inferior do normal
-Qualquer redução que leva a um valor < 50x109/L ou associada a hematomas ou hemorragias clinicamente significativas
-Quaisquer outros sinais clínicos significativos e sintomas sugestivos de agravamento da doença
Quinze dos 29 pacientes preencheram os critérios acima para a estabilização da doença na retirada da TRE. A exposição média ao ZAVESCA* em monoterapia foi de 19 meses. A manutenção do estado de doença no basal foi atingida com miglustate em monoterapia na maioria dos pacientes (11/15). Os outros quatro pacientes desenvolveram um ou mais sinais de potencial de falha para manter a doença estável. Independentemente do grau de estabilização da doença durante o período de retirada da TRE, nenhum dos pacientes desenvolveu uma deterioração rápida após a troca para a terapia com miglustate.
Os dados para apoiar a segurança e a eficácia do Zavesca* na doença de Niemann- Pick tipo C vem de um estudo clínico aberto e prospectivo e um estudo retrospectivo. O estudo clínico incluiu 29 pacientes adultos e juvenis em um período controlado de 12 meses, seguido por terapia de extensão para uma duração total média de 3,9 anos e até 5,6 anos. Além disso, 12 pacientes pediátricos foram incluídos em um sub-estudo não controlado por uma duração geral média de 3,1 anos e até 4,4 anos. Entre os 41 pacientes incluídos no estudo, 14 pacientes foram tratados com Zavesca* por mais de 3 anos. A pesquisa incluiu uma série de casos de 66 pacientes tratados com Zavesca* fora do estudo clínico para uma duração média de 1,5 anos. Em ambos os conjuntos de dados foram incluídos pacientes pediátricos, adolescentes e adultos com idade entre 1 ano a 43 anos. A dose habitual de ZAVESCA* em pacientes adultos é de 200 mg, três vezes ao dia, e foi ajustada de acordo com a área de superfície corporal em pacientes pediátricos.
O desfecho primário avaliou a mudança do basal na velocidade de movimento sacádico horizontal olho (HSEM), expressa em HSEM – α. Em pacientes tratados com Zavesca uma melhoria significativa (redução da HSEM – α) em comparação com o valor basal foi observada contra uma deterioração no grupo não tratado. Pacientes pediátricos tratados com Zavesca também mostraram melhora a partir do basal.
A função deglutição foi avaliada numa escala de classificação, avaliando a capacidade do paciente em engolir água e comida de diferentes consistências. A melhor manutenção da função de deglutição foi observada com o tratamento com Zavesca versus nenhum tratamento (risco relativo de qualquer deterioração até Mês 12: 0,4 [IC 95% 0,13, 1,22, p = 0,17]). No geral, cerca de 80 % dos pacientes adultos / juvenil e infantil mantiveram pelo menos deglutição estável em 24 meses de tratamento com Zavesca.
A deficiência motora foi avaliada com o Índice de Hauser Standard Ambulation (SAI). A melhor manutenção da função deambulação (menor deterioração a partir do basal na média SAI) foi observada com o tratamento com Zavesca versus nenhum tratamento durante o estudo controlado de 12 meses em pacientes adultos/juvenis (Zavesca: 0,087 [IC 95% – 0,287, 0,461 ], nenhum tratamento: 0,802 [IC 95% 0,220, 1,385], efeito do tratamento [ANCOVA com os termos basal, centro, grupo de tratamento]: -0,715 [IC 95% – 1,438, 0,007, p = 0,052]). Após 2 anos de tratamento com Zavesca, dois terços dos pacientes adultos/juvenis e infantis mantiveram pelo menos a capacidade de deambulação estável.
A avaliação da capacidade cognitiva, medida através da mudança do basal pelo escore de Folstein Mini-Mental Status Examination (MMSE) em pacientes adultos/juvenis, também mostrou uma diferença em favor do Zavesca durante a fase de 12 meses de estudo controlado OGT 918-007(Zavesca: 1,219 [ IC 95% – 0,060, 2,498], nenhum tratamento: – 0,352 [IC 95% -2.213, 1,510], efeito do tratamento [ANCOVA com os termos basal, centro, grupo de tratamento]: -1,571 [IC 95% -0,692, 3,834, p = 0,165]).
Em geral, os dados mostraram que o tratamento com ZAVESCA* pode reduzir a progressão de sintomas neurológicos clinicamente relevantes em pacientes com doença de Niemann-Pick C.
Dados adicionais para apoiar a eficácia do Zavesca vêm de uma pesquisa retrospectiva [D- 08.406] que compreende uma série de casos de 66 pacientes com doença de Niemann Pick- tipo C tratados com Zavesca para uma duração média de 1,5 anos, após uma observação média de pré-tratamento de 3,1 anos. Este conjunto de dados também incluiu pacientes pediátricos, juvenis e adultos, com faixa etária de 1 a 43 anos. A progressão da doença foi avaliada dentro dos domínios funcionais de deglutição, deambulação, manipulação (dismetria/distonia), função/articulação da linguagem e da deficiência em geral de acordo com uma escala de incapacidade publicada para a doença de Niemann Pick- tipo C. Entre domínios funcionais e para a deficiência em geral, Zavesca foi associado com reduções clinicamente relevantes na taxa de progressão anual, em comparação com o pré-tratamento.
O benefício do tratamento com Zavesca* em manifestações neurológicas em pacientes portadores de Niemann-Pick C deve ser avaliado regularmente, como por exemplo, a cada 6 meses: a continuação do tratamento deve ser reavaliada após, pelo menos, 1 ano de tratamento com Zavesca*.

DADOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA
Os principais efeitos comuns a todas as espécies foram diarreia e perda de peso, e, em doses mais altas, danos na mucosa gastrointestinal (erosões e ulceração). Outros efeitos observados em animais em doses que resultam em níveis de exposição moderadamente mais altos do que o nível de exposição clínico foram: alterações dos órgãos linfoides em todas as espécies testadas, alterações das transaminases, vacuolização da tireoide e do pâncreas, cataratas, nefropatia e alterações miocárdicas em ratos. Estes resultados foram considerados secundários à debilitação.
A administração de miglustate a ratos Sprague Dawley do sexo masculino e do sexo feminino por sonda oral durante 2 anos em níveis de dosagem de 30, 60 e 180 mg/kg/dia resultou em um aumento da incidência hiperplasia das células (células de Leydig) e adenomas intersticiais testiculares em ratos machos com todas as doses. A exposição sistêmica com a dose mais baixa foi comparável à observada em seres humanos (com base em AUC0-) na dose recomendada para seres humanos. A ausência de efeitos observáveis (NOEL) não foi estabelecida e o efeito não foi dependente da dose. Não houve aumento relacionado com o fármaco na incidência de tumores em ratos machos ou fêmeas em qualquer outro órgão. O mecanismo destes achados em ratos ainda não é conhecido. Os tumores de células intersticiais testiculares com compostos não genotóxicos são geralmente considerados de pouca relevância para os seres humanos.
A administração de miglustate para camundongos CD1 machos e fêmeas por sonda oral em doses de 210, 420 e 840/500 mg/kg/dia (redução da dose após meio ano) durante 2 anos, resultou em um aumento da incidência de lesões inflamatórias e hiperplásicas no intestino grosso em ambos os sexos. Com base em mg/kg/dia, e corrigida para diferenças na excreção fecal, as doses corresponderam a 16, 32 e 65/38 vezes a dose recomendada para o homem. Houve descobertas ocasionais de lesões neoplásicas, principalmente na dose mais elevada de 840/500 mg/kg/dia. Os carcinomas de intestino grosso ocorreram ocasionalmente em todas as doses, com um aumento estatisticamente significativo no grupo de dose elevada. A relevância destas descobertas para os seres humanos não pode ser excluída. Não houve aumento relacionado com o fármaco na incidência de tumores em qualquer outro órgão.
Miglustate não mostrou nenhum potencial para efeitos mutagênicos ou clastogênicos na bateria padrão de testes de genotoxicidade.
Os estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos mostraram efeitos sobre o epitélio seminífero dos testículos. Outros estudos revelaram alterações nos parâmetros de esperma (motilidade e morfologia) consistente com uma redução da fertilidade observada. Estes efeitos ocorreram em níveis de exposição semelhantes aos dos pacientes, mas mostraram reversibilidade. Miglustate afetou a sobrevida embrionária/fetal em ratos e coelhos, foi relatada distocia, perdas pós-implantação aumentaram, e um aumento da incidência de anomalias vasculares ocorreu em coelhos. Estes efeitos podem ser, em parte, relacionados à toxicidade materna.
Alterações na lactação foram observados em ratos fêmeas em um estudo de 1 ano. O mecanismo para este efeito é desconhecido.