O paracetamol, o ácido acetilsalicílico, Benzodiazepínicos, cimetidina, indometacina, morfina e Sulfamidas podem inibir competitivamente a glicuronização hepática e diminuir o clearence da zidovudina e podem ainda aumentar a mielotoxicidade. O uso concomitante com aciclovir pode produzir neurotoxicidade caracterizada por profunda letargia e fadiga. Rifampicina pode diminuir a concentração plasmática da zidovudina. Outros medicamentos que produzem discrasias sangüíneas, bem como depressores da medula óssea, podem interagir com a zidovudina. O uso simultâneo com a probenecida inibe a glicuronização e a excreção através dos túbulos renais, resultando em aumento das concentrações séricas e meia-vida de eliminação prolongada. Isto pode aumentar o risco de toxicidade ou permitir uma redução da dose diária de zidovudina; estudos demonstraram uma grande incidência de erupções cutâneas em pacientes com o uso concomitantes desses medicamentos. A realização concomitante de Radioterapia pode causar uma mielossupressão adicional ou sinérgica. A ribavirina e zidovudina inibe a fosforilação da zidovudina à sua forma trifosfato ativa. A administração das formas orais com dieta gordurosa pode diminuir o índice e a extensão da absorção.