Características farmacológicas angeliq

– Farmacodinâmica
Angeliq® contém 17-beta-estradiol, que é química e biologicamente idêntico ao estrogênio (E2) humano endógeno (natural), e o progestógeno sintético drospirenona (DRSP). O 17-beta-estradiol propicia reposição hormonal durante e após o climatério. A adição de drospirenona (DRSP) auxilia na promoção do controle de sangramento e contrapõe-se ao desenvolvimento de hiperplasia endometrial causada por estrogênios.

– Efeitos do estradiol
A perda da função ovariana, acompanhada por depleção da produção de estrogênio e progesterona, leva à síndrome menopausal caracterizada por sintomas vasomotores e orgânicos. A terapia de reposição hormonal (TRH) é indicada para eliminar estes sintomas.
De todos os estrogênios fisiológicos, o E2 é o mais potente e com maior afinidade ao receptor de estrogênio. Órgãos-alvo do estrogênio incluem, particularmente, útero, hipotálamo, hipófise, vagina, mamas e ossos (osteoclastos).
Outros efeitos dos estrogênios incluem redução das concentrações de insulina e glicose sanguíneas, efeitos vasoativos locais mediados por receptores e efeitos independentes do receptor sobre o músculo liso vascular. Receptores de estrogênio têm sido identificados no coração e nas artérias coronarianas.
A administração oral de estrogênios naturais é vantajosa em certos casos de hipercolesterolemia, com a finalidade de maximizar os efeitos benéficos do metabolismo hepático sobre os lípides.
Após um ano de tratamento com Angeliq®, as alterações médias nos níveis de HDL- colesterol foram pequenas, com um leve aumento de 1,1% para a associação com 1 mg de DRSP e uma leve diminuição de -1,6% e -3,4% para a associação com 2 mg e 3 mg de DRSP, respectivamente. Os níveis séricos de LDL-colesterol diminuíram em média -11% (1 mg DRSP), -14% (2 mg DRSP) e -13% (3 mg DRSP) quando comparados a uma diminuição de -9% após um ano de tratamento com 1 mg de E2 isoladamente.
A associação com DRSP parece atenuar o aumento nos níveis de triglicérides promovido pelo tratamento com 1 mg de E2 isoladamente. Após 1 ano de tratamento com 1 mg de E2, os níveis de triglicérides das pacientes estavam, na média, aproximadamente 18% acima dos valores basais, quando comparados aos aumentos médios de 9% (1 mg de DRSP), 5% (2 mg DRSP) e 4% para as associações de 1 mg de E2 com DRSP.
O tratamento com Angeliq® por 2 anos promoveu aumento médio na densidade mineral óssea de aproximadamente 3 a 5%, enquanto que após a administração de placebo observou-se diminuição média de aproximadamente 0,5%. Tanto nas pacientes osteopênicas quanto nas não-osteopênicas verificou-se uma diferença estatisticamente significativa na densidade mineral do osso ilíaco entre o tratamento com a substância ativa e o tratamento com o placebo. Também foi observado aumento na densidade mineral óssea da coluna lombar e no corpo todo nos grupos que receberam substância ativa.
Em mulheres que não apresentam osteoporose na pós-menopausa, o uso de TRH por períodos prolongados tem demonstrado diminuir o risco de ocorrência de fraturas periféricas.
A TRH também exerce efeito positivo sobre o colágeno e a espessura da pele e pode retardar o processo de enrugamento da pele.
Monoterapia com estrogênio exerce efeito estimulante dose-dependente sobre a mitose e a proliferação do endométrio, aumentando, assim, a frequência de hiperplasia endometrial e, consequentemente, o risco de carcinoma endometrial. Com a finalidade de evitar hiperplasia endometrial, é necessária a associação com um progestógeno.

– Efeitos da drospirenona
A drospirenona exerce efeitos farmacodinâmicos muito semelhantes ao da progesterona natural.

– Atividade progestogênica:
A drospirenona é um progestógeno potente com efeito inibidor central sobre o eixo hipotálamo-hipófise-gônadas. Em mulheres férteis, a DRSP exerce efeito contraceptivo; a ovulação é inibida quando a DRSP é administrada isoladamente. A dose mínima de DRSP para inibição da ovulação é de 2 mg/dia. A transformação completa de um endométrio estimulado por estrogênio ocorre após uma dose de 4 ou 6 mg/dia por 10 dias (= 40 a 60 mg por ciclo).
Angeliq® é uma terapia de reposição hormonal combinada contínua administrada com a intenção de evitar o sangramento regular por privação associado à TRH cíclica ou sequencial. Durante os primeiros meses de tratamento, sangramento e gotejamento são bastante comuns, mas diminuem com a continuação da terapia. Com Angeliq® (2 mg de DRSP), a taxa de amenorreia aumenta rapidamente para 81%, 86% e 91% nos ciclos 6, 12 e 24, respectivamente.
A drospirenona contida em Angeliq® contrapõe-se efetivamente ao desenvolvimento de hiperplasia endometrial induzida por estrogênio. Após 12 meses de tratamento com Angeliq® (doses de 0,5, 1, 2 ou 3 mg de DRSP) foi observado endométrio atrófico / inativo em 71 – 77% das mulheres.

– Atividade antimineralocorticoide:
A drospirenona tem propriedades antagonistas competitivas à aldosterona. Efeitos hipotensores são mais pronunciados com altas doses de DRSP em mulheres hipertensas. Pacientes hipertensas tratadas com Angeliq® por 8 semanas demonstraram uma redução significativa nos valores de pressão sistólica/diastólica (medição não-ambulatorial versus valor basal -12/-9 mmHg, versus placebo -3/-4 mmHg; 24h de monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) versus valor basal -5/-3 mmHg, versus placebo – 3/-2 mmHg). Os efeitos são aparentes dentro de 2 semanas com efeitos máximos observados dentro de 6 semanas a partir do início da terapia.

Tabela: Alteração média ajustada da pressão arterial sistólica/diastólica com relação aos valores basais, em mmHg:

Mulheres normotensas não apresentaram alterações relevantes na pressão arterial.
Em estudos clínicos com Angeliq®, o peso corporal médio permaneceu inalterado (1 mg de DRSP) ou diminuiu durante o período de tratamento de 12 meses em 1,1 a 1,2 kg (3 ou 2 mg de DRSP diariamente). Comparativamente, um aumento de 0,5 kg foi observado em pacientes tratadas com E2 isoladamente.
Mulheres que receberam DRSP em associação com estradiol durante estudo clínico relataram menos edema periférico do que as tratadas com E2 isolado.
Em mulheres com angina pectoris, a administração de Angeliq® (2mg de drospirenona) durante 6 semanas, melhorou a adaptação ao estresse do fluxo coronário de reserva (alteração relativa de + 14% vs. -15% no grupo placebo).

– Atividade anti-androgênica:
Assim como a progesterona natural, a DRSP apresenta propriedades anti-androgênicas.

– Efeitos sobre metabolismo de carboidratos:
A drospirenona não apresenta atividade glicocorticoide ou antiglicocorticoide e nenhum efeito sobre a tolerância à glicose e resistência à insulina. A tolerância à glicose não é modificada pelo uso de Angeliq®.

– Outras propriedades:
Angeliq® exerce efeito positivo sobre o bem-estar e a qualidade de vida. Os efeitos benéficos avaliados pelo “Women’s Health Questionnaire” foram significativamente superiores ao tratamento com E2 isoladamente (escore total). Este aumento foi devido, principalmente, à melhora em sintomas somáticos, ansiedade/medos e dificuldades cognitivas.
Estudos observacionais e o estudo do “Women’s Health Initiative” (WHI) com estrogênios equinos conjugados (EEC) associados ao acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugerem uma redução na morbidade do câncer de cólon em mulheres na pós- menopausa que utilizam TRH. No estudo WHI com monoterapia de EEC não foi observada uma redução no risco. Não se sabe se estes achados também se estendem a outros medicamentos para TRH.

– Farmacocinética
-Drospirenona
-Absorção:
A DRSP é rápida e quase que totalmente absorvida quando administrada por via oral. As concentrações séricas máximas da drospirenona, conforme indicadas na tabela a seguir, são alcançadas em cerca de 1 hora após a ingestão de dose única ou múltipla de Angeliq®. A farmacocinética da DRSP é proporcional à dose dentro do intervalo de dose de 0,25 a 4mg. A biodisponibilidade está compreendida entre 76 e 85%. A ingestão de alimentos não exerce qualquer influência sobre a biodisponibilidade da DRSP quando comparado à ingestão da drospirenona em jejum.

* dados para Angeliq® foram calculados por interpolação entre as doses investigadas de 1 mg de DRSP + 1 mg de E2 e 4 mg de DRSP + 1 mg de E2.
Cmáx: concentração máxima

– Distribuição:
Após administração oral, os níveis séricos da DRSP diminuem em duas fases, com meia-vida terminal média de cerca de 35 a 39 horas. A drospirenona liga-se à albumina sérica, mas não à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) ou à globulina de ligação aos corticoides (CBG). Somente 3 a 5% das concentrações séricas totais do fármaco estão presentes na forma de esteroides livres. A média do volume aparente de distribuição da DRSP é de 3,7 a 4,2 l/kg.

– Metabolismo:
A drospirenona é amplamente metabolizada após administração oral. Os principais metabólitos no plasma são: a forma ácida da DRSP, formada pela abertura do anel de lactona e o 4,5-diidro-drospirenona-3-sulfato, ambos formados sem o envolvimento do sistema P450. Verifica-se, a partir de dados de estudo in vitro, que a drospirenona é metabolizada em pequena proporção pelo citocromo P450 3A4.

– Eliminação:
A depuração total da DRSP do soro é de 1,2 a 1,5 ml/min/kg. A drospirenona é eliminada na forma inalterada apenas em quantidades mínimas. Seus metabólitos são excretados nas fezes e urina a uma razão de excreção de aproximadamente 1,2 a 1,4. A meia-vida de excreção dos metabólitos na urina e nas fezes é de cerca de 40 horas.

– Condições no estado de equilíbrio:
Após administração repetida diária de Angeliq®, a concentração sérica máxima da DRSP no estado de equilíbrio é alcançada conforme indicado na tabela anterior. As condições no estado de equilíbrio são alcançadas após cerca de 10 dias de tratamento diário com Angeliq®. Os níveis séricos de DRSP acumulam-se por um fator de cerca de 2 a 3 como consequência da proporção entre a meia-vida terminal e o intervalo de administração do medicamento.

-Estradiol
-Absorção:
O E2 é rápida e completamente absorvido quando administrado por via oral. Durante a absorção e a primeira passagem pelo fígado, o E2 sofre extensa metabolização reduzindo, desta forma, a biodisponibilidade absoluta após administração oral a cerca de 5% da dose. Concentrações máximas de cerca de 16 ou 22 pg/ml foram geralmente obtidas em 2 a 8 horas após administração oral única de Angeliq® contendo 0,5 ou 1 mg de E2, respectivamente. A ingestão de alimentos não exerce qualquer influência sobre a biodisponibilidade do E2 quando comparado à ingestão do fármaco em jejum.

– Distribuição:
Após administração oral de Angeliq®, em intervalos de 24 horas, observou-se apenas alteração gradual dos níveis séricos de E2. Devido ao grande número de sulfatos e glicuronídios de estrogênio em circulação e também à recirculação êntero-hepática, a meia-vida terminal do E2 representa um parâmetro composto que é dependente de todos estes processos e encontra-se no intervalo de cerca de 13 a 20 horas, após administração oral.
O estradiol liga-se de forma inespecífica à albumina sérica e de forma específica à SHBG. Apenas cerca de 1 a 2% do E2 circulante estão presentes na forma de esteroide livre, 40 a 45% estão ligados à SHBG. O E2 administrado por via oral induz a formação de SHBG que influencia a distribuição com referência às proteínas séricas, promovendo aumento da fração ligada à SHBG e diminuição da fração ligada à albumina e da fração não-ligada, indicando não-linearidade da farmacocinética do E2 após a ingestão de Angeliq®. O volume aparente de distribuição de E2 após administração de dose única por via intravenosa é de cerca de 1 l/kg.

– Metabolismo:
O estradiol é rapidamente metabolizado e além de estrona e sulfato de estrona, um grande número de outros metabólitos e conjugados são formados. Estrona e estriol são conhecidos como metabólitos farmacologicamente ativos do E2; apenas a estrona ocorre em concentrações relevantes no plasma. A estrona alcança níveis séricos aproximadamente 6 vezes mais elevados do que os do E2. Os níveis séricos dos conjugados de estrona são aproximadamente 26 vezes mais altos do que as concentrações correspondentes de estrona livre.

– Eliminação:
Observa-se que a depuração metabólica é de cerca de 30 ml/min/kg. Os metabólitos do E2 são excretado na urina e na bile, com meia-vida de aproximadamente 1 dia.

– Condições no estado de equilíbrio:
Após administração oral diária de Angeliq®, as concentrações de E2 atingem o estado de equilíbrio após cerca de 5 dias. Os níveis de E2 sérico acumulam-se em aproximadamente 2 vezes. Com um intervalo de dose de 24 horas, os níveis séricos médios no estado de equilíbrio do E2 variam dentro do intervalo de 12 a 29 ou 20 a 43 pg/ml após administração de Angeliq® contendo 0,5 ou 1 mg de E2, respectivamente.

Populações especiais:
– Insuficiência hepática:
A farmacocinética de uma dose oral única de 3 mg de DRSP associada a 1 mg de E2 foi avaliada em 10 pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) e 10 voluntárias saudáveis comparáveis em termos de idade, peso e histórico de tabagismo. Os perfis concentração de DRSP sérica média versus tempo foram comparáveis em ambos os grupos de mulheres durante as fases de absorção/distribuição com valores de Cmáx e tmáxsimilares, sugerindo que a taxa de absorção não foi afetada pela insuficiência hepática. Ameia-vida terminal média foi prolongada em torno de 1,8 vezes e a exposição sistêmica aumentou cerca de 2 vezes, correspondendo a uma diminuição de aproximadamente 50% na depuração oral aparente (CL/f) em voluntárias com insuficiência hepática moderada quando comparadas àquelas com função hepática normal. O declínio observado na depuração da DRSP em voluntárias com insuficiência hepática moderada comparado ao de voluntárias com função hepática normal não apresentou qualquer diferença aparente em relação às concentrações séricas de potássio entre os dois grupos de voluntárias. Mesmo na presença de diabetes e tratamento concomitante com espironolactona (dois fatores que podem predispor a paciente à hipercalemia), não foi observado aumento nas concentrações séricas de potássio acima do limite superior do intervalo de normalidade. Portanto, pode-se concluir que a DRSP é bem tolerada em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child Pugh B).

– Insuficiência renal:
O efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética da DRSP (3 mg diariamente por 14 dias) foi investigado em mulheres com função renal normal e com insuficiência renal leve e moderada. No estado de equilíbrio do tratamento com DRSP, os níveis séricos de DRSP no grupo com insuficiência renal leve (depuração de creatinina de 50 a 80 ml/min) foram comparáveis aos do grupo com função renal normal (depuração de creatinina maior do que 80 ml/min). Os níveis séricos de DRSP foram em média 37% mais elevados no grupo com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina de 30 a 50 ml/min) quando comparados com o grupo que apresenta função renal normal. A análise de regressão linear da área sob a curva (AUC) dos valores de DRSP (0 a 24 h) em relação à depuração de creatinina revelou aumento de 3,5%, com uma redução da depuração de creatinina de 10 ml/min. Não se espera que este leve aumento tenha relevância clínica.

– Grupos Étnicos:
O impacto de fatores étnicos sobre a farmacocinética da DRSP (1 – 6 mg) e etinilestradiol (0,02mg) foi estudado após administração oral de doses única e repetida diariamente em mulheres sadias, jovens, caucasianas e japonesas. Os resultados mostraram que as diferenças étnicas entre as mulheres caucasianas e japonesas não tiveram influência clinicamente relevante sobre a farmacocinética da DRSP e etinilestradiol.

– Dados de segurança pré-clínicos
Os dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução não indicaram riscos relevantes para seres humanos.
No entanto, deve-se considerar que esteroides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos e tumores dependentes de hormônios.