Informações celsentri

Mecanismo de Ação Celsentri* (maraviroque) é uma molécula pequena, antagonista reversível da interação entre o CCR5 humano e a gp120 do HIV-1. O bloqueio desta interação previne a entrada do vírus HIV-1 CCR5-trópico nas células. O maraviroque é membro da classe terapêutica conhecida como antagonistas do co-receptor CCR5. Portanto, o maraviroque liga-se seletivamente ao receptor de quimiocina humana CCR5, impedindo a entrada do vírus HIV-1 CCR5-trópico nas células. A entrada do HIV-1 CXCR4-trópico e duplo trópico não é inibida pelo maraviroque. Atividade antiviral em cultura celular O ajuste do valor da EC90 sérica em 43 isolados clínicos primários de HIV-1 CCR5-trópico foi de 0,57 (0,06 – 10,7) ng/mL sem alterações significativas entre os diferentes subtipos testados. Em cultura de células, maraviroque não apresenta atividade contra os vírus que podem utilizar o CXCR4 como co-receptor de entrada (os vírus duo-trópicos e/ou CXCR4- trópicos . A atividade do maraviroque contra HIV-2 não foi avaliada. Em cultura de células, a combinação do maraviroque com ITRNs, ITRNNs, IPs ou inibidor da fusão do HIV (enfuvirtida) não se mostrou antagônica. Resistência Durante o uso do maraviroque, o escape viral pode ocorrer por 2 vias: seleção de vírus que utilizam o CXCR4 como co-receptor de entrada (vírus CXCR4 trópicos) ou seleção de vírus que continuam a usar exclusivamente o CCR5 (vírus CCR5-trópicos). Resistência em cultura de células As variantes de HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao maraviroque foram selecionadas em cultura de células, após a passagem em série de dois vírus CCR5-trópicos isolados clinicamente (CC1/85 e RU570). Os vírus resistentes ao maraviroque permaneceram como CCR5-trópico e não houve conversão de vírus CCR5-trópico a vírus utilizador de CXCR4. Resistência fenotípica A curva concentração resposta dos vírus resistentes ao maraviroque foi caracterizada pelas curvas que não atingiram 100% de inibição em ensaios utilizando diluições em série de maraviroque. A tradicional mudança no fold-change da EC50 não foi um parâmetro útil para medir a resistência fenotípica ao maraviroque, considerando que este valor permaneceu inalterado apesar da redução significativa da suscetibilidade. Resistência genotípica Foi observado que mutações se acumularam na glicoproteína do envelope (gp120 – proteína viral que se liga ao co-receptor CCR5). Entretanto, as posições destas mutações não foram destas mutações na suscetibilidade ao maraviroque em outros vírus. Resistência cruzada Os vírus HIV-1 isolados clínicos resistentes aos inibidores da transcriptase reversa análogos nucleosídeos (ITRNs), inibidores da transcriptase reversa não análogos nucleosídeos (ITRNNs), inibidores de protease (IPs) e enfuvirtida, foram todos suscetíveis ao maraviroque em cultura de células. Os vírus resistentes ao maraviroque que surgiram em cultura de células permaneceram sensíveis ao inibidor de fusão enfuvirtida e ao inibidor de protease saquinavir. Resistência em pacientes Pacientes virgens de tratamento: o perfil de resistência em pacientes virgens de tratamento não foi caracterizado. Pacientes previamente experimentados a tratamento: nos estudos pivotais (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2), 7,6% dos pacientes apresentaram mudança do resultado do tropismo de CCR5-trópico para CXCR4-trópico ou tropismo duplo/misto entre a seleção e o início do tratamento (período de 4-6 semanas). Falha terapêutica com aparecimento de vírus CXCR4-trópico Em vigência de falha terapêutica, vírus que utilizam o CXCR4 foram detectados em aproximadamente 60% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com maraviroque e em 6% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com TBO (Terapia de Base Otimizada) isoladamente (placebo). Para se investigar a provável origem deste vírus que utiliza o CXCR4 que surgiu durante o tratamento, uma análise clonal detalhada foi realizada em vírus de 20 indivíduos, representativos daqueles onde foi detectado o vírus CXCR4-trópico (16 indivíduos no braço do maraviroque e 4 indivíduos no braço da TBO isoladamente). Esta análise indicou que o vírus que utiliza o CXCR4 surgiu a partir de reservatório não detectado no início do tratamento, e não a partir de mutação do vírus CCR5-trópico presente no início. Análise do tropismo, após falha da terapia com maraviroque, nos indivíduos nos quais houve aparecimento de vírus CXCR4-trópicos demonstrou que a população de vírus reverte-se a CCR5-trópico na maioria dos pacientes após a descontinuação do maraviroque. Dados de acompanhamento de período maior que 35 dias após descontinuação de maraviroque estavam disponíveis em 38 indivíduos dentre todos os pacientes cujos vírus inicialmente eram CCR5-trópicos e falharam devido ao aparecimento de vírus CXCR4. Destes, apenas 3 não tiveram a reversão para o vírus CCR5-trópico na última avaliação. No momento da falha terapêutica com devido ao surgimento de vírus que utilizam o CXCR4, o padrão de resistência aos outros anti-retrovirais foi semelhante ao previamente observado. Com isso, para a seleção do esquema de tratamento, pode-se assumir que a população de vírus não-detectável que utiliza o CXCR4 (isto é, população viral minoritária) apresenta o mesmo padrão de resistência que a população CCR5-trópica detectada. Falha Terapêutica com permanência de vírus CCR5-trópico Resistência fenotípica: No momento da falha terapêutica com maraviroque, 22 de 58 pacientes tinham vírus com sensibilidade reduzida ao mesmo. Nos 36 pacientes restantes não houve evidência de vírus com sensibilidade reduzida ao maraviroque conforme identificação por análise virológica exploratória no grupo representante. Este último grupo apresentou evidências de baixa adesão (níveis baixos e variáveis do fármaco e alto grau de sensibilidade residual à TBO). Em pacientes com vírus R5 que falharam à terapia, maraviroque ainda pode ser considerado ativo se o valor da porcentagem de inibição máxima (PIM) for >= 95% (Phenosense Entry assay). Atividade residual in vivo para vírus com valor de PIM < 95% ainda não foi determinada. Resistência genotípica: Mutações primárias (V3-loop) ainda não podem ser definidas devido à elevada variabilidade da seqüência V3 e devido ao pequeno número de amostras analisadas.