Resultados de eficácia fluoruracila

CARCINOMA COLORRETAL
Terapia adjuvante
A administração de fluoruracila juntamente com ácido folínico, para pacientes com carcinoma colorretal, em estágios B (T3-4N0M0), ou C (TxN1-2M0) de Dukes se mostrou capaz de reduzir o risco de recorrência após ressecção radical, em vários estudos clínicos.
Uma análise multinacional de três estudos fase III sobre a terapia adjuvante do carcinoma colorretal com fluoruracila (370-400 mg/m2) e ácido folínico (200 mg/m2) em doses diárias por 5 dias, repetidas a cada 28 dias por 6 ciclos, teve seus resultados mostrados no estudo IMPACT (International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials). Um total de 1526 pacientes com carcinoma colorretal em estágios B e C de Dukes foram selecionados e randomizados para tratamento adjuvante, com fluoruracila/ácido folínico (n=736), ou observação (n=757). No grupo fluoruracila/ácido folínico, observou-se redução na mortalidade de 22% (p=0,029) e de recorrência de 35% (p<0,0001).
No estudo realizado por O’Connell e cols., 337 pacientes com carcinoma colorretal, em estágios II de alto risco, ou estágio III foram randomizados para tratamento adjuvante com 6 ciclos de fluoruracila, em bolus (425 mg/m2) e ácido folínico (20 mg/m2) por 5 dias, ou observação clínica. Os ciclos se iniciavam 3-4 semanas após a cirurgia. Após um acompanhamento médio de 72 meses, observaram-se 62/151 recidivas no grupo controle (41%) contra 43/158 recidivas, no grupo fluoruracila/ácido folínico (27%; p=0,004); a taxa de mortalidade foi de 60/151 no grupo controle (40%) contra 44/158 no grupo fluoruracila/ácido folínico (28%, p=0,02). Estes achados representam uma redução de recorrência de 34% e de mortalidade de 30%.
André e cols. compararam o esquema adjuvante com fluoruracila e ácido folínico com a associação de fluoruracila, ácido folínico e oxaliplatina num grande estudo fase III randomizado e controlado, envolvendo 2.246 pacientes com carcinoma colorretal estágios II e III. Após um seguimento médio de 37,9 meses, 293/1123 pacientes apresentaram recidivas no grupo fluoruracila/ácido folínico (26,1%) contra 237/1123 recidivas no grupo fluoruracila/ácido folínico/oxaliplatina (21,1%). Esta diferença foi estatisticamente significativa e representou uma redução de risco relativo de 23% (p=0,002).
Tratamento do carcinoma colorretal disseminado
A fluoruracila faz parte dos principais esquemas terapêuticos para o carcinoma colorretal avançado, os quais foram avaliados em diversos estudos clínicos.
Petrelli e cols. compararam três esquemas terapêuticos em 74 pacientes, com carcinoma colorretal metastático, sem tratamento quimioterápico prévio: (1) fluoruracila; (2) metotrexato + fluoruracila; (3) ácido folínico + fluoruracila. Observou-se superioridade em eficácia do esquema fluoruracila + ácido folínico, com resposta de 48% contra 11%, no grupo fluoruracila isoladamente e 5%, no grupo metotrexato + fluoruracila (p = 0,0009).
Esquemas, contendo fluoruracila e ácido folínico associados à oxaliplatina, ou ao irinotecano mostraram-se eficazes em pacientes com doença disseminada em primeira e segunda linha.
Maindrault-Goebel e cols. realizaram um estudo fase II que avaliou o esquema FOLFOX6 (fluoruracila em bolus de 400 mg/m2 seguido de infusão em 46 horas de 2,4-3,0 g/m2 associado à oxaliplatina 100 mg/m2 e ao ácido folínico 400 mg/m2, ambos em infusão no D1 em 2 horas) como tratamento de segunda linha do carcinoma colorretal disseminado. Dos 60 pacientes tratados, observou-se resposta completa (RC) e parcial (RP) em 30% dos casos e estabilização da doença em 45%. O tempo médio para progressão foi 5,3 meses e o tempo médio de sobrevida foi de 10,2 meses.
O mesmo grupo de pesquisadores avaliou a resposta ao esquema FOLFIRI (fluoruracila 400 mg/m2 em bolus seguido por 2,4-3,0 mg/m2 em infusão contínua por 46 h associado a irinotecano 180 mg/m2 e ao ácido folínico 400 mg/m2, ambos em infusão no D1 durante 90 min e 2 h, respectivamente) em pacientes previamente tratados. A taxa de RC e RP foi de 6%, enquanto estabilização de doença se observou em 61%. O tempo médio para progressão foi de 4,5 meses e o tempo médio de sobrevida foi de 10,7 meses.
De Gramont e cols. estudaram o tratamento de 1ª linha com fluoruracila, oxaliplatina e ácido folínico em um estudo fase III, com 420 participantes. Os pacientes alocados para o braço que recebeu fluoruracila, ácido folínico e oxaliplatina tiveram maior sobrevida livre de doença que o grupo controle, tratado com fluoruracila e ácido folínico (9 meses versus 6,2 meses, p = 0,0003). A taxa de resposta completa e parcial também foi superior naquele grupo (50,7% versus 22,3%, p = 0,0001).
Douillard e cols. avaliaram, em um estudo aberto randomizado, 387 pacientes com carcinoma colorretal metastático sem tratamento quimioterápico prévio. A taxa de resposta no grupo tratado com fluoruracila, ácido folínico e irinotecano foi superior àquela encontrada no grupo tratado com fluoruracila e ácido folínico (49% versus 31%, p < 0,001). O tempo para progressão também foi maior no grupo tratado com fluoruracila, ácido folínico e irinotecano (6,7 meses) em relação ao grupo controle (4,4 meses, p < 0,001).
CARCINOMA DE ESTÔMAGO
O tratamento paliativo do carcinoma gástrico avançado se baseia em diversos esquemas terapêuticos que incluem a fluoruracila com um, ou mais agentes quimioterápicos.
Wils e cols. avaliaram 213 pacientes com carcinoma gástrico avançado randomizados para um dos seguintes esquemas terapêuticos: (1) fluoruracila, metotrexato e adriamicina [FAMTX]; e (2) fluoruracila, adriamicina e mitomicina [FAM]. Observou-se superioridade da resposta no grupo FAMTX (41% versus 9%, p < 0,001), assim como maior sobrevida (42 semanas versus 29 semanas, p = 0,004).
Vanhoefer e cols. realizaram um estudo fase III com 399 pacientes, com carcinoma gástrico avançado que foram randomizados para um dos seguintes esquemas contendo fluoruracila: (1) fluoruracila, ácido folínico e etoposídeo [ELF]; (2) fluoruracila e cisplatina [FUP] e (3) fluoruracila, metotrexato e adriamicina [FAMTX]. As taxas de resposta foram de 9% com ELF, 20% com FUP e 12% com FAMTX, sem atingir diferenças estatisticamente significativas entre os grupos. O tempo médio de sobrevida global foi de 7,2 meses para os grupos ELF e FUP, e 6,7 meses com FAMTX (p = NS).
Ross e cols. compararam dois esquemas contendo fluoruracila no tratamento de primeira linha de pacientes com carcinoma gastroesofágico avançado. Um total de 580 pacientes foram randomizados para um dos seguintes esquemas: (1) fluoruracila, epirrubicina e cisplatina [ECF] e (2) fluoruracila, mitomicina e cisplatina [MCF]. As taxas de resposta foram de 42,4% no grupo ECF e 44,1% no grupo MCF (p = 0,692), e a sobrevida global média foi de 9,4 meses para o grupo ECF e 8,7 meses para o grupo MCF (p = 0,315).
ADENOCARCINOMA DE PÂNCREAS
O uso da fluoruracila na terapia adjuvante após ressecção cirúrgica e no tratamento paliativo do adenocarcinoma de pâncreas metastático foi avaliado em vários estudos clínicos.
Tratamento adjuvante
Kalser e cols. avaliaram os efeitos da radioterapia (4000 cGy em duas sessões) associada à quimioterapia com fluoruracila (500 mg/m2 em cada sessão de radioterapia seguida por uma dose semanal por até 2 anos), em pacientes submetidos à pancreatoduodectomia por adenocarcinoma de pâncreas. Observou-se aumento do tempo para progressão de 11 para 20 meses e aumento da sobrevida global (43% versus 18% no grupo dos pacientes sem tratamento adjuvante, p<0,001).
Neoptolemos e cols. realizaram o estudo ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer), um estudo multicêntrico que comparou duas modalidades de tratamento adjuvante em 289 pacientes com adenocarcinoma de pâncreas, a quimiorradioterapia (20 Gy + fluoruracila) e a quimioterapia isolada (fluoruracila). A taxa de sobrevida em cinco anos nos pacientes que receberam quimioterapia com fluoruracila foi significativamente maior que aquela dos pacientes que não receberam o tratamento (20% versus 8%, p = 0,009).
No estudo realizado por Regine e cols., a terapia adjuvante com fluoruracila foi comparada com a capecitabina. Apesar de ter sido demonstrada maior sobrevida no subgrupo de pacientes com tumores da cabeça do pâncreas tratado com capecitabina (sobrevida média de 20,6 meses versus 16,9 meses no grupo fluoruracila, p=0,047), não se observaram diferenças entre os grupos, quando os 442 pacientes do estudo foram avaliados em conjunto.
Quimioterapia para doença localmente avançada
Moertel e cols. compararam a radioterapia isolada com a radioterapia associada à quimioterapia com fluoruracila em 194 pacientes com adenocarcinoma de pâncreas.
Observou-se aumento da sobrevida média em quase duas vezes no grupo tratado com fluoruracila mais radioterapia (42,2 meses versus 22,9 meses, p <0,01).
HEPATOCARCINOMA E CARCINOMAS DE VESÍCULA E VIAS BILIARES
Esquemas terapêuticos, contendo fluoruracila foram avaliados no tratamento do carcinoma hepatocelular e de carcinomas da vesícula e vias biliares.
Yeo e cols. compararam um esquema com fluoruracila, doxorrubicina, cisplatina e alfainterferona 2b [PIAF] com doxorrubicina isolada em um estudo fase III, com pacientes, com carcinoma hepatocelular irressecável. Observou-se uma taxa de resposta de 20,9% e um tempo médio de sobrevida de 8,67 meses nos pacientes tratados com o esquema contendo fluoruracila.
Dois esquemas terapêuticos, contendo fluoruracila foram comparados em um estudo fase III randomizado, com pacientes com carcinoma de vias biliares que não haviam recebido quimioterapia prévia. Vinte e sete pacientes foram alocados para o tratamento com fluoruracila, epirrubicina e cisplatina [ECF], e outros 27 receberam fluoruracila, etoposídeo e ácido folínico [FELV]. A sobrevida média foi semelhante entre os dois grupos (ECF: 9,02 meses; FELV: 12,03 meses, p = 0,206), assim como a taxa de resposta (ECF: 19,2%; FELV 15%, p = 0,72).
Kobayashi e cols. avaliaram, num estudo não-comparativo a resposta clínica a um esquema contendo fluoruracila e cisplatina em pacientes, com neoplasias biliares avançadas. A taxa de resposta foi de 42,9% e o tempo médio de sobrevida foi de 225 dias.
O estudo realizado por Albert e cols. avaliou a eficácia de um esquema, contendo fluoruracila, gencitabina e ácido folínico em 42 pacientes com carcinomas irressecáveis ou metastáticos de vesícula ou vias biliares. Observou-se taxa de resposta de 9,5% e tempo médio de sobrevida de 9,7 meses.
CARCINOMA DE MAMA
A fluoruracila foi estudada como parte de esquemas quimioterápicos em pacientes, com carcinoma de mama avançado.
O Italian Multicentre Breast Cancer Study with Epirubicin foi um estudo de fase III que comparou dois esquemas contendo fluoruracila, o FEC (fluoruracila, epirrubicina e ciclofosfamida) e o FAC (fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida). As taxas de resposta completa + parcial foram semelhantes entre os grupos (53,6% para FEC e 56,5% para FAC, p = NS), assim como a sobrevida livre de progressão (273 dias para FEC e 314 dias para FAC, p = NS) e a sobrevida global (591 dias para FEC e 613 dias para FAC, p = NS).
O estudo fase III realizado por Zielinski e cols. avaliou dois esquemas quimioterápicos para tratamento de primeira linha de carcinoma de mama metastático. Um total de 259 pacientes foram randomizadas para o esquema FEC (fluoruracila, epirrubicina e ciclofosfamida) ou GET (gencitabina, epirrubicina e paclitaxel). Após um seguimento médio de 20,4 meses, o tempo para progressão de doença foi de 9,1 meses para o grupo GET e 9,0 meses para FEC (p = 0,557). As taxas de resposta foram de 62,3% no grupo GET e 51,2% no grupo FEC (p = 0,093).
A fluoruracila também foi avaliada como parte de esquema quimioterápico associado à hormonioterapia em pacientes com carcinomas de mama grandes e invasivos. Torrisi e cols. estudaram 36 pacientes com carcinoma de mama T2-T4a-d, N0-2, M0 com receptores de estrógeno presentes, que foram submetidas a tratamento com fluoruracila, epirrubicina, cisplatina e análogo de GnRH. Observou-se resposta clínica em 75% dos casos e resposta patológica completa em 11%.
CARCINOMA DE OVÁRIO
A fluoruracila foi avaliada em esquemas quimioterápicos de primeira e segunda linha, no carcinoma de ovário.
Louvet e cols. estudaram 20 pacientes com carcinoma de ovário não-responsivo à terapia com cisplatina. As pacientes foram tratadas com fluoruracila (bolus de 400 mg/m2 seguido de infusão 600 mg/m2 por dois dias) e ácido folínico (200 mg/m2). Observou-se resposta de 19%.
O estudo feito por Rosa e cols. avaliou 14 pacientes com carcinoma de ovário refratário à cisplatina tratados com o esquema FOLFOX, que compreende fluoruracila (infusão de 2.600 mg/m2 durante 46 horas), ácido folínico (200 mg/m2) e oxaliplatina (85 mg/m2). Observou-se RC em 14,5%, RP em 14,5%, estabilização da doença em 29% e progressão em 43% dos casos.
Sundar e cols. estudaram o esquema FOLFOX em 27 pacientes, com carcinoma de ovário refratário à cisplatina e encontraram uma taxa de resposta radiológica em 25% dos casos e redução do CA-125 em 50% dos casos, com duração média de resposta de 4 meses e sobrevida média de 10 meses.
CARCINOMA DE BEXIGA
Esquemas quimioterápicos, contendo fluoruracila associada à radioterapia se mostraram úteis em reduzir o risco de recidiva após cistectomia por carcinoma invasivo de bexiga, possibilitando assim a preservação vesical.
Housset e cols. avaliaram 54 pacientes com tumores invasivos de bexiga (T2-4) submetidos inicialmente à ressecção transuretral, seguida de quimioterapia com fluoruracila e cisplatina e depois irradiação externa. Observou-se RC documentada histologicamente em 74% dos pacientes, após 6 semanas do tratamento.
Resultados semelhantes foram obtidos por Zietman e cols., que avaliaram 18 casos consecutivos de carcinoma de bexiga invasivo (T2-4a). Após a ressecção transuretral do tumor, os pacientes foram submetidos à radioterapia e quimioterapia com fluoruracila e cisplatina. Após três semanas, a cistoscopia mostrou ausência de lesão residual em 77,8% dos casos.
A fluoruracila também foi estudada como parte de esquemas quimioterápicos para pacientes, com carcinoma de bexiga metastático. Di Lorenzo e cols. avaliaram o esquema FOLFOX4 [fluoruracila, ácido folínico e oxaliplatina] em 16 pacientes previamente tratados com quimioterapia. Observou-se taxa de resposta de 19%.
Logothetis e cols. avaliaram a resposta à fluoruracila e alfainterferona 2a em 30 pacientes com carcinomas uroteliais refratários à quimioterapia baseada em cisplatina e metotrexato. Observou-se resposta em 30% dos casos, com duração média de resposta de 5,2 meses.
CARCINOMA DE COLO UTERINO
Esquemas quimioterápicos com fluoruracila foram estudados no tratamento do carcinoma de colo uterino irressecável ou metastático.
Whitney e cols. compararam dois esquemas no tratamento de pacientes com carcinoma de colo uterino em estágios IIB, III ou IVA, sem linfonodos para-aórticos acometidos. Um total de 368 pacientes foram randomizadas para radioterapia mais hidroxiuréia, ou fluoruracila mais cisplatina. Observou-se progressão da doença em 53% das pacientes tratadas com radioterapia e hidroxiuréia e em 43% daquelas tratadas com fluoruracila e cisplatina (p = 0,033).