Grupo farmacoterapêutico: vasodilatador periférico, código ATC: C04A E51.
Mecanismo de ação Farmacodinâmica
Os estudos em animais demonstraram que Hydergine® SRO modifica a neurotransmissão cerebral, e há evidências de um efeito estimulante sobre os receptores de dopamina e serotonina e de um efeito bloqueador ao nível dos alfa-adrenoceptores. Hydergine® SRO melhora a função metabólica cerebral comprometida, um efeito que se reflete em alterações na atividade elétrica do cérebro, especialmente no padrão de potenciais do eletroencefalograma.
Este efeito benéfico sobre a função cerebral foi confirmado em estudos experimentais no homem. Também foi observado que Hydergine®/Hydergine® SRO encurta o tempo de circulação cerebral.
Farmacocinética – Absorção
A absorção dos componentes do mesilato de codergocrina após administração oral é de 25%. Concentrações plasmáticas máximas são obtidas após 0,5 a 1,5 horas. Devido ao efeito de primeira passagem, a biodisponibilidade oscila entre 5 e 12%.
A concentração plasmática máxima de Hydergine® SRO é alcançada entre 5 e 6 horas após a administração do medicamento.
– Distribuição
O volume de distribuição é de 1.100 litros (16 L /kg aproximadamente) e a fixação às proteínas plasmáticas é de 81%.
– Biotransformação
Experimentos in vitro sugerem que a CYP3A4 é a principal isoenzima do citocromo P450 responsável pelo metabolismo dos componentes ergocriptídicos do mesilato de codergocrina.
– Eliminação
A eliminação é bifásica, com meia-vida curta de 1,5 a 2,5 horas (fase alfa) e outra mais longa, de 13 a 15 horas (fase beta). Os componentes da codergocrina são excretados principalmente com a bile nas fezes. A eliminação com a urina chega a 2% para o princípio ativo inalterado e seus metabólitos e a menos de 1% para o princípio ativo inalterado isolado. O clearance (depuração) total é de cerca de 1.800 mL/min.
A liberação lenta do mesilato de codergocrina das cápsulas de Hydergine® SRO conduz a um perfil farmacocinético mais uniforme quando comparado a uma quantidade diária equivalente de mesilato de codergocrina dos comprimidos padrão. Hydergine® SRO conduz a concentrações plasmáticas mínima similar e mais baixas e concentrações plasmáticas máxima retardadas (5-6 horas). A biodisponibilidade relativa de Hydergine® SRO 4,5 mg é 100% dos comprimidos padrão.
Populações especiais – Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, a redução da dose é raramente necessária, pois quantidades limitadas do medicamento e seus metabólitos são eliminados pelos rins. No entanto, a exposição e o tempo para atingir o pico da concentração são significativamente maiores em pacientes com insuficiência renal crônica. Uma dose inicial mais baixa deve ser considerada para pacientes com insuficiência renal grave (vide “Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”).
– Insuficiência hepática
A exposição a Hydergine®/Hydergine® SRO pode estar aumentada na insuficiência hepática leve a moderada devido aos níveis reduzidos de CYP3A4. A exposição de Hydergine®/Hydergine® SRO é significativamente superior em pacientes com cirrose hepática. Desta forma, é necessário ter precaução em pacientes com insuficiência hepática (vide “Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”).
– Pediatria
Não existem dados farmacocinéticos em crianças disponíveis para Hydergine®/Hydergine® SRO.
– Geriatria (com idade de 65 anos ou mais)
Em pacientes idosos, as concentrações plasmáticas são um pouco maiores do que em indivíduos mais jovens (em indivíduos saudáveis idosos o clearance (depuração) total do plasma é reduzido em aproximadamente 30% em comparação com os adultos mais jovens e há um aumento de 2,5 vezes da biodisponibilidade, possivelmente como resultado de uma relação de extração reduzida).
Dados de segurança pré-clínicos
Os dados de segurança pré-clínicos para Hydergine®/Hydergine® SRO não revelam riscos especiais para humanos baseando-se em estudos de segurança farmacológica convencionais, de toxicidade de dose única e repetida, genotoxicidade, mutagenicidade, potencial carcinogênico, toxicidade reprodutiva ou tolerância local.
Efeitos nos estudos pré-clínicos foram observados somente em doses significativamente maiores do que as doses terapêuticas.
As reações adversas podem ser atribuídas à atividade farmacodinâmica de Hydergine®/Hydergine® SRO ou à sensibilidade espécie-específica dos animais de teste.
Toxicidade aguda
Valores de DL50 após injeção intravenosa única de mesilato de codergocrina (Hydergine®) foram 180 mg/kg em camundongos; 86 mg/kg em ratos e 18,5 mg/kg em coelhos.
Estudos de toxicidade
Hydergine®/Hydergine® SRO é desprovido de toxicidade aguda ou toxicidade crônica potencial após administração oral. Não há toxicidade a um órgão específico. Reações adversas, ocorridas com altas doses, foram atribuídas à atividade farmacodinâmica de Hydergine®/Hydergine® SRO ou à sensibilidade espécie-específica dos animais de teste. Em geral, derivados do ergot 9-10 di-hidrogenados são menos tóxicos que alcaloides naturais e apresentam potencial reduzido de vasoconstrição e embriotoxicidade.
Margens de segurança suficientes existem entre os níveis de efeito não tóxico em experimentos animais e doses humanas terapêuticas (aproximadamente 0,1mg/Kg/dia por via oral ou 0,02 mg/kg/dia por via intravenosa).
Mutagenicidade e carcinogenicidade
Não há evidências de que Hydergine®/Hydergine® SRO tenha qualquer potencial mutagênico ou carcinogênico em exposições relevantes para utilização clínica.
Toxicidade reprodutiva
Não há evidências de que Hydergine®/Hydergine® SRO tem potencial teratogênico em ratos e coelhos. Foram observados efeitos fetais limítrofes em ratas grávidas tratadas com 10 mg/kg/dia de codergocrina (aproximadamente 100 vezes a dose oral pretendida em humanos em mg/kg/dia). Toxicidade materna e no desenvolvimento, como ganho de peso reduzido em progenitoras, fetos com peso reduzido e um aumento do número de fetos com ossificação tardia foram observados em 30 e 100 mg/kg/dia. Esses efeitos não foram observados em coelhas grávidas que receberam doses orais de até 30 mg/kg/dia.
A codergocrina e os alcaloides do ergot 9-10 di-hidrogenados demonstraram possuir um pequeno potencial de afetar o desenvolvimento embriogênico e fetal. Isto está correlacionado com seu baixo potencial de vasoconstrição em comparação com os alcaloides do ergot insaturados.
Nos descendentes dos ratos que receberam a codergocrina oralmente a partir do dia 17 da gestação ao dia 21 pós-parto com 3 e 10 mg/kg/dia, o ganho de peso corporal diminuiu significativamente. Esta observação foi atribuída à supressão da liberação de prolactina pelo Hydergine®/Hydergine® SRO, que está associada com a produção de leite diminuída. Esses efeitos não foram observados com doses de 0,3 e 1 mg/kg/dia.
A fertilidade de ratos machos não foi negativamente afetada pelo tratamento com codergocrina. Efeitos sobre a taxa de gravidez em ratas foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana máxima, indicando pouca relevância para a utilização clínica (vide “Mulheres em idade fértil, gravidez, amamentação e fertilidade”).
Características farmacológicas hydergine sro
HYDERGINE SRO com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de HYDERGINE SRO têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com HYDERGINE SRO devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.