Advertências kivexa

As advertências e precauções especiais relevantes associadas ao uso de abacavir e lamivudina são apresentadas neste item. Não existem precauções nem advertências adicionais relevantes sobre Kivexa®.

Hipersensibilidade ao abacavir (ver o item Reações Adversas)
O abacavir está associado a um risco de reação de hipersensibilidade, caracterizada por febre e/ou rash com aparecimento de outros sintomas que indicam comprometimento de múltiplos órgãos. As reações de hipersensibilidade podem ser uma ameaça à vida e, em raros casos, fatais quando não controladas adequadamente. O risco de ocorrer reação de hipersensibilidade com abacavir é aumentado significativamente em pacientes positivos para o alelo HLA-B*5701. Entretanto, essas reações ao abacavir têm sido relatadas em menor frequência em pacientes que não possuem este alelo.
O seguinte deve ser respeitado:
-O status relativo ao teste de HLA-B * 5701 deve ser considerado antes de se iniciar o tratamento com abacavir e também antes de reiniciar o tratamento com este medicamento em pacientes com status desconhecido do alelo HLA-B * 5701, ainda que previamente tenham tolerado o abacavir.

-Kivexa® não é recomendado para pacientes com o alelo HLA-B * 5701, ou em pacientes que tiveram suspeita de reação de hipersensibilidade ao abacavir enquanto faziam uso de qualquer outro medicamento contendo abacavir, independente do status relativo ao HLA-B * 5701.

-Todos os pacientes devem ser lembrados de ler a bula que vem na embalagem de Kivexa®. Devem também ter em mente a importância de remover o Cartão de Alerta da embalagem e de mantê-lo sempre consigo.

-Em todo paciente tratado com Kivexa®, o diagnóstico clínico de suspeita de reação de hipersensibilidade deve apoiar a tomada de decisão clínica.

-Kivexa® deve ser interrompido imediatamente, mesmo na ausência do alelo HLA-B * 5701, caso haja suspeita de reação de hipersensibilidade. O atraso na suspensão do tratamento com Kivexa® após o início da hipersensibilidade pode resultar em uma reação com risco de vida.

-Os pacientes que tenham sofrido uma reação de hipersensibilidade devem ser instruídos a inutilizar os comprimidos Kivexa®, a fim de evitar o reinício do tratamento com abacavir.
-Reiniciar o tratamento com medicamentos contendo abacavir seguido de uma suspeita de reação de hipersensibilidade ao fármaco pode resultar no retorno imediato dos sintomas em algumas horas, incluindo hipotensão com risco à vida e óbito.

-Independentemente do status relativo ao HLA-B*5701 do paciente, se a terapia com qualquer produto contendo abacavir foi
interrompida e o reinício da terapia com Kivexa® estiver sob consideração, deve-se estabelecer o motivo da interrupção.

Se não for possível excluir a reação de hipersensibilidade, o uso de Kivexa®, assim como de qualquer outro produto medicamentoso que contenha abacavir, não deve ser reiniciado.

– Se a reação de hipersensibilidade for descartada, os pacientes podem reiniciar o tratamento com Kivexa®. Raramente, os pacientes que descontinuaram o uso de abacavir também tiveram reações com risco à vida dentro de horas após o reinício da terapia com abacavir por outras razões que não tenham sido sintomas da reação de hipersensibilidade (ver Reações Adversas). Os pacientes devem ser informados de que a reação de hipersensibilidade pode ocorrer com a reintrodução de Kivexa® ou com qualquer outro medicamento contendo abacavir e a reintrodução desses medicamentos deve ser feito somente se o atendimento médico for de fácil acesso.

Descrição Clínica da reação de hipersensibilidade ao abacavir:
A reação de hipersensibilidade ao abacavir foi bem caracterizada durante os estudos clínicos e durante o acompanhamento após comercialização. Os sintomas aparecem usualmente nas primeiras seis semanas (tempo médio para início de 11 dias) após início do tratamento com abacavir, embora estas reações podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia.
Quase todas as reações de hipersensibilidade ao abacavir incluem febre e/ou exantema como parte da síndrome.
Outros sinais e sintomas que foram observados como hipersensibilidade ao abacavir incluem sintomas respiratórios e gastrointestinais, o que pode levar a um diagnóstico errado da reação de hipersensibilidade como sendo doença respiratória (pneumonia, bronquite, faringite) ou gastroenterite (ver Reações Adversas). Os sintomas relacionados à hipersensibilidade pioram com a continuação da terapia e podem representar risco à vida. Mas, de modo geral, se resolvem com a suspensão da administração de abacavir.

Acidose láctica/hepatomegalia com esteatose: houve relatos, até mesmo de casos fatais, de acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose devido ao uso de antirretrovirais análogos de nucleosídeos isolados ou combinados, inclusive abacavir e lamivudina. A maioria desses casos ocorreu em mulheres.
As características clínicas que podem ser indicativas do desenvolvimento de acidose láctica são fraqueza generalizada, anorexia e perda de peso repentina e inexplicável, além de sintomas gastrintestinais e respiratórios (dispneia e taquipneia).
É preciso cuidado na administração de Kivexa®, em especial àqueles pacientes que têm fatores de risco conhecidos de doença hepática. O tratamento com Kivexa® deve ser suspenso sempre que os pacientes apresentarem achados clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose láctica, com ou sem hepatite (que podem incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo na ausência de elevações acentuadas da transaminase).

Lipodistrofia: observaram-se casos de redistribuição/acúmulo de gordura corporal, inclusive obesidade central, aumento da gordura dorsocervical (“corcova de búfalo”), caquexia periférica, caquexia facial, aumento da mama e concentrações elevadas de lipídeos séricos e glicose sanguínea em alguns pacientes que receberam terapia antirretroviral combinada (ver o item Reações Adversas).
Embora todos os membros das classes de produtos medicamentosos inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos e inibidores da protease tenham sido associados a um ou mais desses eventos adversos específicos, ligados a uma síndrome geral normalmente denominada lipodistrofia, os dados indicam a existência de diferenças de risco entre membros das duas classes terapêuticas. Além disso, a síndrome da lipodistrofia tem etiologia multifatorial, e o estado da doença por HIV, a idade mais avançada e a duração do tratamento antirretroviral, por exemplo, têm papel importante, possivelmente sinérgico.
As consequências desses eventos a longo prazo ainda não são conhecidas.
O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais clínicos de redistribuição de gordura. É preciso considerar a medida dos lipídeos séricos e da glicose sanguínea. Os distúrbios lipídicos devem ser tratados da maneira clínica mais apropriada.

Síndrome da reconstituição imunológica: nos pacientes infectados por HIV com deficiência imunológica grave na ocasião do início da terapia antirretroviral (TARV), pode ocorrer uma reação inflamatória às infecções assintomáticas ou oportunistas residuais, que causam afecções clínicas graves ou agravam os sintomas. Essas reações são, de modo geral, observadas nas primeiras semanas ou nos primeiros meses após o início da TARV. Alguns exemplos relevantes são: retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Todos os sintomas inflamatórios devem ser avaliados sem demora, iniciando-se o tratamento quando necessário. Distúrbios autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barre) também foram relatados por ocorrerem na reconstituição imune. Contudo, o tempo de início é variável, e pode ocorrer vários meses após o início do tratamento e, algumas vezes, podem ter uma apresentação atípica.

Pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B: Estudos clínicos e a experiência pós-comercialização com a lamivudina demonstraram que certos pacientes com hepatite B crônica podem apresentar evidências clínicas ou laboratoriais de hepatite recorrente ao interromper o uso da lamivudina, o que costuma ter consequências mais graves nos que sofrem de hepatopatia descompensada. Se o tratamento com Kivexa® for suspenso em pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B (HBV), deve-seconsiderar a monitoração periódica com testes de função hepática e de marcadores de replicação do HBV.

Infecções oportunistas
Os pacientes que recebem Kivexa® ou qualquer outra terapia antirretroviral também podem desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção por HIV. Dessa forma, devem permanecer em observação clínica rigorosa, efetuada por médicos experientes no tratamento das doenças associadas ao HIV.

Transmissão de infecção
Os pacientes devem ser avisados de que a terapia antirretroviral atual, inclusive com Kivexa®, não tem capacidade comprovada de evitar o risco de transmissão do HIV através de contato sexual ou de contaminação pelo sangue. Deve-se, portanto, continuar a tomar as precauções apropriadas.

Infarto do miocárdio
Em estudo epidemiológico prospectivo, observacional, planejado para investigar o índice de infarto do miocárdio em pacientes sob tratamento antirretroviral combinado, correlacionou-se o uso de abacavir durante os seis meses anteriores com aumento do risco de infarto do miocárdio. Em análise combinada de estudos clínicos patrocinados pela GlaxoSmithKline, não se observou nenhum aumento desse risco devido ao uso de abacavir. Não há nenhum mecanismo biológico conhecido que explique o aumento potencial do risco de infarto do miocárdio. De modo geral, os dados disponíveis de coortes observacionais e de estudos clínicos controlados não são conclusivos a respeito da relação entre o tratamento com abacavir e esse risco.
Como precaução, deve-se levar em consideração o risco subjacente de cardiopatia coronariana na prescrição de tratamentos com antirretrovirais, inclusive com abacavir, tomando-se as medidas apropriadas para minimizar todos os fatores de risco modificáveis (como hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus e tabagismo).

Idosos, crianças e outros grupos de risco
Crianças
Não se recomenda o uso de Kivexa® para o tratamento de crianças com menos de 12 anos de idade por não ser possível a realização dos ajustes de dose necessários. Os médicos devem consultar as informações específicas de cada produto relativas à lamivudina e ao abacavir.

Idosos
Não se estudou a farmacocinética do abacavir e da lamivudina em indivíduos com mais de 65 anos de idade. No tratamento de idosos, é preciso considerar que a redução da função hepática, renal e cardíaca é mais frequente nesses pacientes, além do uso de produtos medicamentosos e da presença de doenças concomitantes.

Gravidez
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e não se estabeleceu o uso seguro de abacavir, lamivudina ou Kivexa® na gravidez humana. Assim sendo, só se deve considerar a administração de Kivexa® na gravidez se o benefício para a mãe superar o possível risco para o feto.
O abacavir foi avaliado em mais 2.000 mulheres durante a gravidez e no pós-parto pelo Antiretroviral Pregnancy Registry. Dados em humanos disponíveis a partir do Antiretroviral Pregnancy Registry não mostraram um aumento do risco das principais deficiências congênitas para o abacavir quando comparado com a taxa de base. O Antiretroviral Pregnancy Registry avaliou a lamivudina em mais de 11.000 mulheres durante a gravidez e no pós-parto. Dados em humanos disponíveis a partir do Antiretroviral Pregnancy Registry não mostraram um aumento do risco das principais deficiências congênitas para a lamivudina quando comparada com a taxa de base.
A lamivudina e o abacavir foram associados a achados de estudos de reprodução em animais.
Há relatos de elevações leves e transitórias da concentração de lactato sérico – o que pode decorrer da disfunção mitocondrial – em recém-nascidose lactentes expostos in utero ou peripartum aos ITRNs. A relevância clínica das elevações transitórias dos níveis de lactato sérico é desconhecida. Há também relatos raros de retardo do desenvolvimento, convulsões e outras afecções neurológicas. Contudo, não se estabeleceu relação causal entre esses eventos e a exposição a ITRNs in utero ou peripartum. Esses achados não afetam as recomendações vigentes sobre o uso de terapia antirretroviral em gestantes para evitar a transmissão vertical do HIV.

Lactação
Os especialistas em saúde recomendam que, sempre que possível, as mulheres infectadas por HIV não amamentem seus filhos, evitando dessa forma a transmissão desse vírus. Em situações onde o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, devem ser seguidos os guias locais para amamentação e tratamento. Após a administração oral repetida de lamivudina 150 mg (administrada em combinação com zidovudina 300 mg duas vezes ao dia) ou 300 mg duas vezes ao dia, esta foi excretada no leite materno em concentrações semelhantes às encontradas no soro (0.5 a 8.2 microgramas/mL). Em outros estudos, após a administração de lamivudina 150 mg duas vezes ao dia (administrada em combinação com zidovudina 300 mg duas vezes ao dia), a proporção soro: leite materno variou entre 0.6 e 3.3. Em um estudo realizado após a administração de abacavir 300 mg duas vezes ao dia, a proporção soro: leite materno foi de 0,9. Não foram realizados estudos de farmacocinética do abacavir administrado uma vez ao dia. A concentração de lamivudina no soro infantil variou entre 18 e 28 ng/mL, não sendo detectada em um dos estudos (sensibilidade do ensaio de 7 ng/mL). Não foram detectados níveis de abacavir (sensibilidade do ensaio de 16 ng/mL) na maioria das crianças (8 de 9). Não foram mensurados os níveis intracelulares de carbovir e trifosfato de lamivudina (metabólitos ativos de abacavir e lamivudina) em crianças pós-amamentação, portanto, a relevância clínica das concentrações séricas dos compostos maternos é desconhecida.

Carcinogênese/mutagênese
O abacavir e lamivudina não foram mutagênicos nos testes bacterianos, mas mostraram atividade in vitro no teste de aberrações cromossômicas em linfócitos humanos, no teste de linfoma em camundongos. Isso é compatível com a atividade conhecida de outros análogos de nucleosídeos. Os resultados in vivo nos camundongos testados com a combinação de abacavir e lamivudina foram negativos. Os estudos sobre carcinogenicidade com abacavir em administração oral a camundongos e ratos mostraram aumento da incidência de tumores malignos e não-malignos. Os tumores malignos ocorreram na glândula prepucial dos machos e na glândula clitoridiana das fêmeas das duas espécies e no fígado, na bexiga, nos gânglios linfáticos e na hipoderme das fêmeas de ratos.
A maioria desses tumores ocorreu com a dose mais elevada de abacavir, de 330 mg/kg/dia em camundongos e de 600 mg/kg/dia em ratos. Essas doses equivalem à proporção de 24 a 32 vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos. A exceção foi o tumor da glândula prepucial, que ocorreu com a dose de 110 mg/kg. Isso equivale a seis vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos. Não há nenhuma contrapartida estrutural dessa glândula na espécie humana. Embora o potencial carcinogênico no ser humano seja desconhecido, os dados sugerem que esse risco é superado pelo benefício clínico potencial.
A lamivudina não mostrou qualquer atividade genotóxica em estudos in vivo em doses que originaram concentrações plasmáticas até 30 a 40 vezes superiores aos níveis plasmáticos clínicos. Os resultados dos estudos de carcinogenicidade a longo prazo em ratos e camundongos não mostraram qualquer potencial carcinogênico.

Toxicologia e/ou farmacologia animal
Observou-se leve degeneração do miocárdio de camundongos e ratos após a administração de abacavir durante dois anos. As exposições sistêmicas equivaleram à proporção de 7 a 24 vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos. A relevância clínica de tal achado ainda não foi determinada.
Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não se realizaram estudos para investigar os efeitos do abacavir ou da lamivudina sobre a capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas. Além disso, não é possível prever efeitos prejudiciais sobre tais atividades com base na farmacologia desses produtos medicamentosos. O médico deve ter sempre em mente o estado clínico do paciente e o perfil de eventos adversos de Kivexa® ao considerar os efeitos deste medicamento sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas.