Toxicidade aguda O valor aproximado de DL50 de fluvastatina, administrada por via oral, é maior que 2 g/Kg em camundongos e maior que 0,7 g/Kg em ratos. Toxicidade de dose repetida A segurança da fluvastatina foi extensivamente investigada em estudos de toxicidade em ratos, coelhos, cães, macacos, camundongos e hamsters. Identificou-se uma variedade de alterações que são comuns aos inibidores da HMG-CoA redutase, por exemplo: hiperplasia e hiperqueratose de estômago não-glandular de roedores; catarata em cães; miopatia em roedores; alterações hepáticas leves na maioria dos animais de laboratório com alterações na vesícula biliar em cães, macacos e hamsters, aumento de peso da tireóide de ratos; e degeneração testicular em hamsters. A fluvastatina não está relacionada a alterações degenerativas e vasculares do sistema nervoso central relatadas em cães que utilizaram outros membros desta classe de compostos. Carcinogenicidade Um estudo de carcinogenicidade foi realizado em ratos, utilizando-se dosagens de 6, 9 e 18 mg/kg por dia (atingindo a dose de 24 mg/kg por dia após 1 ano) para estabelecer uma dose máxima precisa de tolerabilidade. Estes níveis de dosagens levaram a níveis de concentração plasmática de aproximadamente 9, 13 e 26 a 35 vezes a concentração plasmática média de humanos após uma dose oral de 40 mg. Na dose de 24 mg/kg por dia observou-se uma baixa incidência de papiloma de células escamosas no antro gástrico e carcinoma na mesma região. Além disso, relatou-se um aumento da incidência de adenomas e carcinomas das células foliculares da tireóide em ratos machos tratados com 18 a 24 mg/kg por dia. Um estudo de carcinogenicidade conduzido em camundongos sob níveis de dosagem equivalentes a 0,3; 15 e 30 mg/kg por dia, revelou, assim como no estudo em ratos, um aumento estatisticamente significativo dos papilomas das células escamosas do antro gástrico em machos e em fêmeas sob doses de 30 mg/kg por dia e, em fêmeas, sob doses de 15 mg/kg por dia. Estas dosagens produziram níveis de concentração plasmática aproximadamente 0,2; 10 e 21 vezes superiores a concentração plasmática média de humanos após uma dose oral de 40 mg.
As neoplasias do antro gástrico observadas em ratos e camundongos refletem uma hiperplasia crônica causada, preferencialmente, pelo contato direto da fluvastatina do que por um efeito genotóxico da droga.
O aumento da incidência de neoplasias das células foliculares da tireóide em ratos machos sob tratamento com fluvastatina parece ser consistente com achados espécieespecíficos referentes a outros inibidores de HMG-CoA redutase. Contrariamente a estes outros inibidores, não há relatos de aumentos na incidência de adenomas ou carcinomas hepáticos relacionados ao tratamento. Mutagenicidade Não se observou nenhuma evidência de mutagenicidade in vitro, com ou sem ativação do metabolismo hepático em ratos, nos seguintes estudos: testes mutagênicos microbianos usando cepas mutantes de Salmonella typhimurium ou Escherichia coli; ensaio de transformação maligna em células de BALB/3T3; síntese não-programada de DNA em hepatócitos primários de ratos; aberrações cromossômicas em células de hamsters chineses V79; células de hamsters chineses HGPRT V79. E também, não houve evidência de mutagenicidade in vivo tanto em testes de micronúcleos de ratos quanto de camundongos. Toxicidade reprodutiva
Em um estudo realizado em ratos com doses de 0,6; 2 e 6 mg/kg por dia, administradas em fêmeas e doses de 2; 10 e 20 mg/kg por dia, administradas em machos, a fluvastatina não apresentou reações adversas na fertilidade ou no desempenho da reprodução. Os estudos de teratologia em ratos (1, 12 e 36 mg/kg) e em coelhos (0,05; 1 e 10 mg/kg) revelaram toxicidade materna sob níveis de altas doses, mas não houve evidência de potencial teratogênico ou embriotóxico. Um estudo em ratas recebendo doses de 12 e 24 mg/kg por dia, durante o período final de gestação até o desmame dos filhotes, resultou em mortalidade materna no final da gravidez ou próximo a este período e no pós-parto, bem como em letalidade fetal e neonatal. Não ocorreram efeitos nas fêmeas grávidas ou nos fetos sob a baixa dosagem de 2 mg/kg por dia. Um segundo estudo com doses de 2; 6; 12 e 24 mg/kg por dia, durante o término da gestação e o início da lactação, revelou efeitos similares aos causados por cardiotoxicidade, sob administração de doses de 6 mg/kg por dia ou acima deste valor. Em um terceiro estudo, as ratas grávidas receberam doses de 12 ou 24 mg/kg por dia, durante o final da gestação até o desmame dos filhotes, com ou sem a suplementação concomitante de ácido mevalônico, um derivado da HMGCoA que é essencial para a biossíntese do colesterol.
A administração concomitante do ácido mevalônico preveniu completamente a cardiotoxicidade e a mortalidade materna e neonatal. Portanto, a letalidade materna e neonatal observada com a fluvastatina reflete seu pronunciado efeito farmacológico durante a gravidez.
Resultados de eficácia fluvastatina
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