A levobupivacaína deve ser usada com cautela em pacientes que recebam outros anestésicos locais ou agentes estruturalmente relacionados aos anestésicos locais tipo amida, já que os efeitos tóxicos destes medicamentos podem ser aditivos. Estudos in vitro indicam que as isoenzimas 3A4 e 1A2 do sistema citocromo P450 mediam o metabolismo da levobupivacaína em desbutil-levobupivacaína e 3-hidróxi-levobupivacaína, respectivamente. Assim, agentes de administração concomitante com a levobupivacaína, que sejam metabolizados por esta família isoenzimática, têm potencial para interagir com a levobupivacaína. Embora nenhum estudo clínico tenha sido conduzido, é provável que o metabolismo da levobupivacaína possa ser afetado pelos reconhecidos indutores de CYP 3A4 (tais como fenitoína, fenobarbital e rifampicina), pelos inibidores de CYP 3A4 (antimicóticos azólicos como cetoconazol, certos inibidores de protease como ritonavir, antibióticos macrolídeos como eritromicina e antagonistas do canal de cálcio como verapamil), pelos indutores de CYP 1A2 (omeprazol) e pelos inibidores de CYP 1A2 (furafilina e claritromicina). Os ajustes de dose podem ser justificados quando a levobupivacaína é concomitantemente administrada com inibidores de CYP 3A4 e inibidores de CYP 1A2, já que os níveis sistêmicos da levobupivacaína podem se elevar, resultando em toxicidade. A levobupivacaína deve ser usada com cautela em pacientes que recebem agentes anti-arrítmicos com atividade anestésica local, como a mexitilina, ou agentes anti-arrítmicos de classe III, visto que seu uso pode ser aditivo.