Advertências estalis

Advertências
Osteoporose
Ao se iniciar a TH para prevenção de osteoporose, uma cuidadosa consideração deve ser feita quanto aos benefícios versus riscos para o indivíduo. Terapias alternativas potenciais devem ser consideradas se os riscos superarem os benefícios. Reavaliação periódica da continuação do tratamento é recomendada.

Sensibilização por contato
Sabe-se que ocorre sensibilização de contato com todas as aplicações tópicas. Embora seja extremamente rara, mulheres que desenvolvam sensibilização de contato a qualquer um dos componentes do adesivo devem ser alertadas que uma reação de hipersensibilidade grave pode ocorrer com a exposição contínua ao agente causador.
Doenças cardiovasculares
A TH não deve ser utilizada para prevenção de doenças cardiovasculares.
Amplos ensaios clínicos (Estudo da Iniciativa da Saúde da Mulher e estudo do Coração e Reposição Estrogênio/Progestogênio) avaliaram o risco de eventos cardiovasculares com os produtos de TH utilizados nesses estudos.
Os Estudos da Iniciativa da Mulher (WHI) são ensaios clínicos randomizados conduzidos tanto com combinação oral contínua de estrogênios equinos conjugados (EEC) e acetato de medroxiprogesterona (MPA) com acompanhamento médio de 5,2 anos quanto com EEC orais com acompanhamento médio de 6,8 anos. No ensaio WHI, o excesso de risco absoluto de doenças cardíacas coronarianas teve um adicional de 7 casos por 10.000 pessoas/ano (37 versus 30) em mulheres tratadas com TH e o risco relativo foi de 1,29. No estudo WHI utilizando TH apenas com estrógenos, o uso de EEC sozinho não afetou a incidência de doenças cardíacas coronarianas em mulheres pós-menopausa.
Adicionalmente, ambos os estudos WHI mostraram um aumento na incidência de acidente vascular cerebral. O excesso de risco absoluto no ensaio com combinação oral contínua de EEC e acetato de medroxiprogesterona (MPA) em mulheres tratadas com TH teve um adicional de 8 casos por 10.000 pessoas/ano (29 versus 21) e o risco relativo foi de 1,41. O excesso de risco absoluto no ensaio com EEC oral contínuo em mulheres tratadas com TH teve um adicional de 12 casos por 10.000 pessoas/ano (44 versus 32) e o risco relativo foi de 1,39.
O Estudo do Coração e Reposição Estrogênio/Progestogênio (HERS), um estudo clínico controlado que utiliza EEC e MPA para prevenção secundária em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca documentada, mostrou um risco aumentado de eventos cardiovasculares no primeiro ano de uso e nenhum benefício cardiovascular posteriormente.
Não há estudos randomizados controlados para avaliar dados do risco de morbidade ou mortalidade cardiovascular, ou acidente vascular cerebral com produtos transdérmicos para TH de estrogênio e progestogênio em combinação. Portanto, não há dados que sustentem a conclusão de que a frequência de eventos cardiovasculares e acidente vascular cerebral é diferente com o uso de Estalis®.

Tromboembolismo venoso
A terapia hormonal (TH) com estrogênio apenas ou com estrogênio e progestogênio em combinação está associada ao risco aumentado de desenvolvimento de tromboembolia venosa (TEV), por ex.: trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
Alguns estudos randomizados controlados (por ex.: WHI estrogênio apenas, WHI TH combinada e HERS) e estudos epidemiológicos encontraram um risco de 2 a 3 vezes maior para usuárias comparado com não usuárias de TH.
O estudo WHI combinado contínuo (vide “Doenças cardiovasculares”) mostrou um aumento na incidência de embolia pulmonar. O excesso de risco absoluto teve um adicional de 8 casos por 10.000 pessoas/ano (15 versus 7) em mulheres tratadas com TH e o risco relativo foi de 2,13.
Esse aumento no risco foi encontrado apenas em pacientes que estão fazendo o uso de TH atualmente e não persiste em pacientes previamente em uso de TH. O risco pareceu ser maior nos primeiros anos de uso comparado com os anos seguintes.
Para não usuárias, é estimado que o número de casos de TEV que ocorreriam após um período de 5 anos é de 3 por 1.000 mulheres entre 50-59 anos de idade e 8 por 1.000 mulheres entre 60-69 anos de idade. É estimado que em mulheres sadias que fazem o uso de TH por 5 anos, o número de casos adicionais de TEV seria entre 2 e 6 por 1.000 mulheres entre 50-59 anos de idade e entre 5 e 15 por 1.000 mulheres entre 60-69 anos de idade.
Portanto, a relação risco/benefício deve ser avaliada cuidadosamente em consulta individual com a paciente ao se prescrever TH a mulheres com fator de risco para ocorrência de TEV que não está mencionado no item “Contraindicações”.
Os fatores de risco geralmente reconhecidos de TEV incluem histórico pessoal ou familiar de doença tromboembólica (ocorrência de TEV em parente direto, relativamente com pouca idade pode indicar predisposição genética), obesidade (índice de massa corpórea > 30 kg/m2) e lúpus eritematoso sistêmico (LES). O risco de TEV também aumenta com a idade. Não há consenso sobre o possível papel das veias varicosas no TEV.
Um histórico de abortos espontâneos recorrentes deve ser investigado para excluir predisposição trombofílica. Em mulheres nas quais este diagnóstico é confirmado, o uso de TH é considerado contraindicado.
O risco de TEV pode ser temporariamente aumentado pela imobilização prolongada, cirurgia eletiva de grande porte ou pós-traumática ou trauma maior. Em mulheres fazendo o uso de TH, muita atenção deve ser dada a medidas profiláticas para prevenir o TEV seguido de cirurgia. Dependendo da natureza do evento e da duração da imobilização, deve-se considerar a interrupção temporária da TH algumas semanas antes, se possível. O tratamento não deve ser reiniciado até que a mulher tenha mobilidade completa.
As mulheres devem ser alertadas para contatar seus médicos imediatamente, se elas vierem a perceber um sintoma potencial de tromboembolismo (por ex.: inchaço dolorido de uma perna, dor repentina no peito e dispneia).
Se tromboembolismo venoso ocorrer após o início da terapia, o tratamento deverá ser descontinuado.

Câncer de mama
Estudos randomizados controlados e estudos epidemiológicos relataram um risco aumentado de câncer de mama em mulheres utilizando TH. Mulheres utilizando TH de estrogênio e progestogênio em combinação têm um risco possivelmente maior do que mulheres que utilizam estrogênios não opostos. O excesso de risco de câncer de mama aumenta com a duração da ingestão de TH de estrogênio e progestogênio em combinação.
Há evidência proveniente do estudo WHI combinado contínuo (vide “Doenças cardiovasculares”) que mostram um excesso de risco absoluto de câncer de mama invasivo, um adicional de 8 casos por 10.000 pessoas/ano (38 versus 30) em mulheres tratadas com TH e um risco relativo de 1,26.
Em uma meta-análise de 51 estudos epidemiológicos conduzidos entre os anos 70 e início dos anos 90, a incidência cumulativa de câncer de mama em não usuárias de TH entre os 50 e 70 anos é aproximadamente 45 por 1.000 mulheres. O número cumulativo de excesso de casos de câncer de mama diagnosticado por 1.000 mulheres que iniciaram o uso de TH entre os 50 e 70 anos e utilizaram-na por 5, 10 ou 15 anos, é estimado por serem 2, 6 e 12, respectivamente.
O número de casos adicionais de câncer de mama é, em geral, similar entre mulheres que iniciaram a TH, entre 45 e 65 anos, independente de suas idades no início do tratamento.
O excesso de risco parece voltar aos valores basais no curso de aproximadamente 5 anos seguidos da suspensão do tratamento.
Para produtos transdérmicos de TH de estrogênio e progestogênio em combinação, não há grandes ensaios clínicos randomizados que avaliaram a associação do risco de câncer de mama com a TH. Portanto, não há dados que sustentem a conclusão de que a frequência de câncer de mama é diferente com o uso de Estalis®.
As mulheres devem ser avisadas que alterações das mamas devem ser relatadas para seus médicos ou enfermeiras. Investigações, incluindo mamografia, devem ser realizadas de acordo com as práticas dos exames atualmente aceitos e adaptados às necessidades clínicas de cada mulher em particular.

Câncer endometrial
O risco de câncer endometrial em usuárias de estrogênios não opostos que têm o útero íntegro é maior do que em não usuárias e parece depender da duração do tratamento e da dose de estrogênio. O maior risco parece estar associado com o uso prolongado. Tem sido demonstrado que terapia adequada concomitante com progestogênio, reduz a incidência de hiperplasia endometrial e, portanto, o risco potencial de carcinoma endometrial associado com o uso prolongado de terapia estrogênica.
Em todos os casos de sangramento vaginal persistente não diagnosticado ou pequena perda sanguínea, condutas diagnósticas adequadas, incluindo amostragem endometrial se indicado, devem ser adotadas para descartar a anormalidade e o tratamento deve ser reavaliado.

Câncer ovariano
O subestudo de WHI (Women’s Health Initiative) com estrogênio mais progestina, randomizado, controlado por placebo, relatou um aumento estatisticamente não significativo no risco de câncer ovariano após um período médio de acompanhamento de 5,6 anos. Evidências epidemiológicas de uma meta-análise sugerem um aumento no risco de câncer ovariano em mulheres sob o uso de estrogênios opostos e não opostos, que se torna aparente no prazo de 5 anos de uso e diminui lentamente ao longo do tempo após a descontinuação.

Reações anafiláticas/anafilactoides graves
Casos de reações anafiláticas/anafilactoides, que se desenvolvem a qualquer momento durante o tratamento com estradiol e que requereram monitoração médica de emergência, foram relatados no período de pós-comercialização.
Foram observadas complicações de pele (urticária, prurido, inchaço da face, garganta, lábios, língua, pele e edema periorbital) e do trato respiratório (comprometimento respiratório) ou do trato gastrintestinal (dor abdominal, vômitos).

Angioedema
Estrogênios podem induzir ou exacerbar sintomas de angioedema, em particular em mulheres com angioedema hereditário.

Demência
Em um estudo randomizado, placebo-controlado, adicional da WHI, WHIMS (Women’s Health Initiative Memory Study), mulheres de 65 anos ou mais (média de 71 anos) tratadas com EEC oral MPA com acompanhamento médio de 4 anos, apresentaram um aumento de duas vezes no risco de desenvolver provável demência. O risco de excesso absoluto da provável demência foi um adicional de 23 casos por 10.000 pessoas/ano (45 versus 22) em mulheres tratadas com EEC/MPA e o risco relativo foi de 2,05.
Em um estudo randomizado, placebo-controlado, de estrógeno apenas, um estudo adicional da WHI (WHIMS), o excesso de risco absoluto de provável demência após um acompanhamento médio de 5,2 anos foi um adicional de 12 casos por 10.000 pessoas/ano (37 versus 25) em mulheres tratadas com EEC (o risco relativo foi de 1,49), o que não atingiu significância estatística (p = 0,18) comparado com placebo.
Uma vez que ambos os subestudos foram conduzidos em mulheres de 65 a 79 anos não se sabe se estes achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa.
Para produtos transdérmicos estrogênios-progestogênios combinados, nenhum grande estudo clínico randomizado avaliou a associação da TH com o risco de demência provável até hoje. Portanto, não há dados que suportem a conclusão de que a frequência de demência provável é diferente com o uso de Estalis®.

Precauções antes de iniciar a terapia com Estalis®
Antes de iniciar ou restabelecer a TH, um histórico médico completo, pessoal e familiar e um exame físico apropriado (incluindo pélvis e mama) deve ser realizado (vide “Contraindicações” e “Advertências e precauções”).
Considerações devem ser feitas para a menor dose e duração mais curta de uso.
Mulheres histerectomizadas que necessitem de terapia hormonal para pós-menopausa, devem receber TH de estrogênio em monoterapia, a menos que seja indicado o contrário (ex.: endometriose).
Cautela é recomendada quando fatores de riscos para tumores dependentes de estrogênios (por ex.: parentes de primeiro grau que já tiveram câncer de mama) estão presentes.
As mulheres devem ser advertidas que Estalis® não é um método contraceptivo, nem irá restaurar a fertilidade.

Monitoramento durante a terapia com Estalis®
Durante o tratamento, acompanhamentos periódicos de natureza e adaptação da frequência são recomendados para mulheres individualmente. Uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios deve ser realizada periodicamente em mulheres tratadas com TH e a necessidade dessa TH deve ser reavaliada periodicamente.
Se quaisquer umas das seguintes condições estão presentes ou ocorreram anteriormente (incluindo durante a gravidez ou tratamento hormonal prévio), a mulher deve ser monitorada de perto, em particular: leiomioma (mioma uterino) ou endometriose, distúrbios tromboembólicos, falência cardíaca, hipertensão, distúrbios hepáticos (por ex.: adenoma hepático), distúrbios renais, diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular, colelitíase, enxaqueca ou cefaleia severa, lúpus eritematoso sistêmico, hiperplasia endometrial, epilepsia, asma, otosclerose, doença da vesícula biliar, icterícia relacionada a estrógeno e prurido.
Deve-se levar em consideração que estas condições podem reaparecer ou serem agravadas durante o tratamento com estrógenos.
Se a piora de qualquer uma das condições acima mencionadas for diagnosticada ou suspeitada durante a TH, os benefícios e riscos do uso de TH devem ser reavaliados em bases individuais.
Estrogênios podem causar retenção de líquidos, portanto, mulheres com disfunção cardíaca ou renal, devem ser cuidadosamente monitoradas.
Mulheres com hipertrigliceridemia devem ser monitoradas de perto durante a TH, já que casos raros de grandes aumentos de triglicérides plasmáticos causando pancreatite foram relatados na terapia oral com estrogênios nessas mulheres.
Embora as observações até o momento indiquem que os estrogênios, incluindo o estradiol transdérmico, administrados em associação a baixas doses de progestogênio transdérmico, não comprometem o metabolismo de carboidratos, mulheres diabéticas devem ser monitoradas durante o início da terapia até que novas informações estejam disponíveis.
A função da tireoide deve ser monitorada regularmente em pacientes que requerem terapia de reposição de hormônio tireoidiano e que também estão tomando estrogênios, para garantir que os níveis de hormônio tireoidiano permanecerão dentro de uma faixa aceitável.

Descontinuação da terapia com Estalis®
A terapia deve ser interrompida nas seguintes situações: icterícia ou deterioração da função hepática, aumento significativo da pressão sanguínea, reinício de enxaqueca e gravidez, ou se uma das condições descritas no item “Contraindicações” se desenvolver.

Gravidez e lactação
-Mulheres com potencial de engravidar
Não aplicável.

-Gravidez
Estalis® não deve ser usado durante a gravidez. Ambos, estrogênios e progestogênios podem causar dano ao feto quando administrados em mulheres grávidas (vide “Contraindicações”).

– Lactação
Estalis® não deve ser usado durante a amamentação. Estrogênios ou progestogênios são excretados no leite materno e podem reduzir sua produção (vide “Contraindicações”).

– Fertilidade
Não aplicável.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Nenhum efeito conhecido.
Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar sangramentos intermenstruais severos.
Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.