Características farmacológicas estalis

Características
Estalis® é um sistema terapêutico transdérmico de estradiol/acetato de noretisterona, com matriz adesiva, destinado a liberar tanto estradiol quanto acetato de noretisterona (NETA) continuamente quando aplicado na pele íntegra.
Está disponível em um sistema, proporcionando a seguinte taxa de liberação de estradiol e acetato de noretisterona.
* 1 mg de estradiol hemi-hidratado é equivalente a 0,968 mg de estradiol. 1NETA = acetato de noretisterona 2Baseada em dados de fluxo in vivo/in vitro, liberação de ambos os componentes por dia, através da pele com permeabilidade média (variação interindividual na permeabilidade da pele é de aproximadamente 20%).
O estradiol é um pó de cor variando de branco a branco cremoso, inodoro, cristalino, descrito quimicamente como estra- 1,3,5(10)-trieno-3,17beta-diol. O peso molecular do estradiol é 272,39 e a fórmula molecular é C18H24O2.
O acetato de noretisterona é um pó de cor variando de branco a branco cremoso, inodoro, cristalino, descrito quimicamente como acetato de 17-hidroxi-19-nor-17alfa-pregn-4-en-20-in-3-ona. O peso molecular do acetato de noretisterona é 340,47 e a fórmula molecular é C22H28O3.
Estalis® é um sistema terapêutico transdérmico de liberação de medicamento com matriz adesiva sem álcool, constituído de três camadas. Procedendo da superfície visível para a superfície em contato com a pele, estas camadas são: suporte, camada adesiva e revestimento protetor. A matriz adesiva, contendo estradiol e acetato de noretisterona, é aplicada a um suporte de filme laminado de acetato de poliéster/etileno vinil em um lado, sendo protegida no outro lado por um revestimento de liberação coberto com fluoropolímero transparente. Este revestimento transparente deve ser removido antes do uso. Cada sistema está contido dentro de um sachê selado à quente.

Suporte
Camada Adesiva
Revestimento Protetor
Os componentes ativos do sistema são estradiol e acetato de noretisterona. Os demais componentes do sistema são farmacologicamente inativos: adesivo multipolimérico baseado em silicone e acrílico, povidona, ácido oleico NF e dipropilenoglicol.
Grupo farmacoterapêutico: Progestogênios e estrogênios, em combinação fixa (Código ATC: G03F A01).

Farmacodinâmica – estradiol
Da mesma forma que todos os hormônios esteroidais, os estrogênios exercem seus efeitos metabólicos em nível intracelular. Nas células dos órgãos-alvo, os estrogênios interagem com um receptor específico para formar um complexo que modula a transcrição gênica e a subsequente síntese proteica. Estes receptores foram identificados em vários órgãos, como hipotálamo, hipófise, vagina, uretra, útero, mamas e fígado, e em osteoblastos.
O estradiol, que da menarca à menopausa é produzido principalmente pelos folículos ovarianos, é o estrogênio mais ativo. É, em grande parte, responsável pelo desenvolvimento e manutenção do sistema urogenital feminino e das características sexuais secundárias. Após a menopausa, quando os ovários param de funcionar, apenas pequenas quantidades de estradiol ainda são produzidas pela aromatização da androstenediona e, em menor escala, da testosterona pela enzima aromatase, dando origem à estrona e ao estradiol, respectivamente. A estrona é posteriormente transformada em estradiol pela enzima 17 beta-hidroxiesteroide-desidrogenase. As duas enzimas estão presentes nos tecidos adiposo, hepático e muscular.
Em muitas mulheres, a interrupção da produção do estradiol ovariano resulta em sintomas vasomotores, como fogachos, distúrbios do sono e atrofia progressiva do sistema urogenital. Esses distúrbios podem ser resolvidos, em grande parte, pela terapia de reposição estrogênica. Também se demonstrou que a terapia hormonal ou de estrógenos são eficazes na prevenção da diminuição da espessura da pele observada após a menopausa.
Está bem estabelecido que a terapia de reposição estrogênica previne a perda óssea da pós-menopausa, especialmente se iniciada logo no início da menopausa.

– acetato de noretisterona
O acetato de noretisterona (NETA) é um potente progestogênio que mimetiza os efeitos biológicos da progesterona endógena. Hidrolisa-se na pele a noretisterona (NET) que é o hormônio ativo na circulação.
A progesterona reduz o número de receptores de estradiol em órgãos-alvo e induz a enzima 17 beta-hidroxiesteroide- desidrogenase que oxida localmente o estradiol em metabólito estrogênico menos potente, a estrona.
Um dos principais órgãos-alvo dos progestogênios é o útero. Em mulheres na pré e na pós-menopausa que recebem a TH cíclica, os progestogênios induzem a transformação secretora do endométrio estimulado por estrogênio, que então descama.
Na maioria das pacientes, o NETA administrado por via transdérmica é eficaz em doses mais baixas do que as utilizadas por via oral, em decorrência da ausência do metabolismo de primeira passagem.

– Associação de estradiol e NETA
Estrogênios não opostos aumentam a incidência de hiperplasia endometrial e o risco de carcinoma endometrial. Estudos relataram que a adição de progestogênios por 10 ou mais dias do ciclo de administração de estrogênio diminuiu bastante a incidência de hiperplasia endometrial, e, portanto, diminuiu também a incidência de sangramento irregular e carcinoma endometrial, quando comparado com estrogênio em monoterapia. Enquanto o uso destes esquemas cíclicos resulta em descamação regular do endométrio estimulado por estrogênio (sangramentos mensais), a administração de Estalis®, associação contínua combinada de estradiol/progestogênio, resulta em endométrio atrófico e amenorreia.

Farmacocinética – Absorção estradiol
Seguindo a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico de Estalis®, os níveis séricos de estradiol e a razão estradiol/estrona estão na mesma faixa daquela encontrada em mulheres na pré-menopausa no início (estradiol >40 picograma/mL) até meados da fase folicular. Estes níveis são mantidos por um período inteiro de aplicação de 84 a 96 horas. A aplicação repetida dos adesivos transdérmicos de Estalis® (50/250 microgramas/dia, 50/140 microgramas/dia) resultou no estado de equilíbrio uma concentração sérica máxima (Cmax) de estradiol de 71 e 73 picograma/mL, respectivamente. A concentração média de estradiol sérico foi de 52 e 46 picograma/mL. Ao final dos períodos de aplicação, as concentrações médias de estradiol sérico foram de 46 e 30 picograma/mL, respectivamente.

acetato de noretisterona
A aplicação repetida de um adesivo transdérmico de Estalis® (50/250 microgramas/dia, 50/140 microgramas/dia) resultou no estado de equilíbrio em uma concentração sérica máxima (Cmax) de noretisterona de 1.060 e 638 picograma/mL, respectivamente. A concentração sérica média de noretisterona no estado de equilíbrio de foi de 832 e 492 picograma/mL, respectivamente. Ao final dos períodos de aplicação, as concentrações séricas médias de noretisterona foram de 681 e 393 picograma/mL, respectivamente. As concentrações séricas de noretisterona aumentaram linearmente com o aumento das doses de NETA.

– Distribuição
Alterações mínimas nas concentrações do estradiol sérico e da noretisterona demonstram uma liberação consistente ao longo do intervalo de aplicação. Não há acumulação de estradiol ou noretisterona na circulação seguindo múltiplas aplicações.
O estradiol circula no sangue amplamente ligado à globulina hormonal sexual (SHBG) e à albumina. No plasma, a noretisterona está ligada em aproximadamente 90% ao SHBG e à albumina.

– Biotransformação/metabolismo estradiol
O estradiol liberado transdermicamente é metabolizado apenas em pequena escala pela pele e desvia do efeito de primeira passagem observado com produtos estrogênicos administrados oralmente. Níveis terapêuticos de estradiol plasmático com níveis circulantes mais baixos de estrona e conjugados de estrona são obtidos com doses transdérmicas menores (diárias e totais) quando comparados à terapia oral e às concentrações mais aproximadas da pré-menopausa. O estradiol aplicado por via transdérmica é metabolizado da mesma maneira que o hormônio endógeno. O estradiol é metabolizado à estrona, e mais tarde – principalmente no fígado – a estriol, epiestriol e catecol estrogênios, que são então conjugados com sulfatos e glicuronídeos.

Acetato de noretisterona
A noretisterona sofre uma extensa redução do anel A, formando os metabólitos di-hidro e tetraidro-noretisterona, que sofrem conjugação.

– Eliminação estradiol
Estradiol tem curta meia-vida de eliminação de aproximadamente 2 a 3 horas, e um rápido declínio nos níveis plasmáticos é observado após a remoção do adesivo transdérmico. Após a remoção, as concentrações plasmáticas de estradiol retornam aos níveis de pós-menopausa não tratada (<20 picograma/mL) dentro de 4 e 8 horas.

Acetato de noretisterona
Foi relatado que a meia-vida de eliminação da noretisterona é de 6 a 8 horas. Após a remoção do adesivo transdérmico de Estalis®, a concentração plasmática de noretisterona diminui rapidamente e chega a ser menor que 50 picograma/mL dentro de 48 horas.

Dados de segurança pré-clínicos
Os perfis de toxicidade de estradiol e noretisterona têm sido bem estabelecidos.
A administração contínua a longo prazo de estrógenos naturais e sintéticos em certas espécies animais aumenta a frequência de carcinomas da mama, útero, cérvix, vagina, testículos e fígado.
A administração contínua a longo prazo de noretisterona em certas espécies animais aumenta a frequência de tumores da hipófise e do ovário em fêmeas, e de fígado e de mama em machos.