Sob circunstâncias normais, baixas concentrações plasmáticas do propionato de fluticasona são alcançadas após inalação por causa do grande efeito do metabolismo de primeira passagem e do alto clearance sistêmico mediado pelo citocromo P450 3A4 no intestino e no fígado. Portanto, é improvável a ocorrência de interações medicamentosas clinicamente significativas.
Um estudo de interação medicamentosa em voluntários sadios mostrou que o ritonavir (um potente inibidor do citocromo P450 3A4) pode aumentar significativamente a concentração plasmática do propionato de fluticasona, gerando-se concentrações séricas de cortisol bastante reduzidas. Houve relatos de interações medicamentosas clinicamente significativas em pacientes que receberam propionato de fluticasona intranasal ou inalatório e ritonavir, o que resultou em efeitos corticosteróides sistêmicos, como síndrome de Cushing e supressão adrenal. Por isso, o uso concomitante de propionato de fluticasona e ritonavir deve ser evitado, a menos que os benefícios potenciais ao paciente sejam maiores que o risco de efeitos colaterais corticosteróides sistêmicos.
Estudos demonstraram que outros inibidores do citocromo P450 3A4 (eritromicina e cetoconazol) produzem discreto aumento da exposição sistêmica ao propionato de fluticasona, sem reduções séricas notáveis na concentração de cortisol. Não obstante, ainda é necessário cuidado ao co-administrar inibidores potentes do citocromo P450 3A4 (p. ex., cetoconazol), já que há potencial de aumento da exposição sistêmica ao propionato de fluticasona.