Características farmacológicas fluimucil solução injetável

Mecanismo de ação
A acetilcisteína é um fármaco mucolítico direto que atua sobre as características reológicas do muco, destruindo as pontes de dissulfeto das macromoléculas mucoproteícas presentes na secreção brônquica. Esta ação farmacológica realiza-se graças à presença de um grupo sulfidrilo
(-SH) livre na molécula que lhe proporciona a sua atividade biológica. A ação determina a formação de moléculas com um peso molecular inferior, o que contribui para uma maior fluidez do muco ao reduzir a sua viscosidade. A acetilcisteína é eficaz na redução da consistência e elasticidade do muco, observando-se uma relação dose e tempo/resposta. Os aumentos progressivos das concentrações de acetilcisteína provocam uma maior e mais rápida redução de viscosidade.
A atividade do epitélio respiratório ciliar depende do grau de viscosidade das secreções aderidas ao referido epitélio, como a acetilcisteína provoca a quebra das pontes de dissulfeto deixa o muco mais fluido, aumentando a atividade ciliar, através da lise eficaz do muco e uma redução de sua aderência. A acetilcisteína protege o epitélio respiratório contra a agressão de radicais livres, pois é um precursor da glutationa.
A acetilcisteína apresenta um efeito protetor nas intoxicações por paracetamol. A maior parte do metabolismo do paracetamol consiste na conjugação com glucorônico e sulfato, existindo uma pequena parte que se converte, através do citocromo P-450 reductase, num metabólito muito reativo que se liga ao hepatócito de forma irreversível. O primeiro efeito tóxico do paracetamol é a hepatoxicidade causada por este metabólito reativo, chamado n-acetil-p-benzoquinonimina
(NABQI). Em doses terapêuticas o NABQI é inativado pela glutationa, mas em altas doses ocorre um aumento do NABQI formado causando a diminuição na reserva hepática de glutationa. A NABQI livre em excesso provoca necrose hepática e aumento do estresse oxidativo no fígado. O dano celular pode ser resultado de uma ligação covalente irreversível do NABQI as proteínas vitais do hepatócito. Nem a ligação covalente e a necrose hepática ocorrem até que os níveis de glutationa reduzam de 20 a 30% do normal. A NABQI oxida os grupos tióis em enzimas chaves dentro do hepatócito, em particular Ca+2 translocases, conduzindo a elevação dos íons cálcio intracelular e conseqüente morte celular (24).
O uso da acetilcisteína repõe as reservas de glutationa no fígado e nos rins. Esta reposição de glutationa vai inativar os NABQI que estão livres e em excesso devido à superdose. Mantendo as reservas de glutationa no fígado consegue-se baixar os de níveis de NABQI e conseqüentemente os níveis de Ca+2 intracelular. A acetilcisteína pode permitir reparar o dano oxidativo por produzir cisteína e glutationa e pode agir como fonte de sulfato para permitir a união com o paracetamol. Tem sido sugerido também que a acetilcisteína pela sua ação antioxidante conduzir a prevenção da resposta inflamatória iniciada pelo dano oxidativo, e prevenir a diminuição da permeabilidade microvascular aumentando a isquemia em torno da zona danificada da região periacinal no fígado. Referente aos efeitos benéficos tardios, esperasse que a acetilcisteína tenha uma ação protetora secundária, resultado da redução do grupo tióis previamente oxidados pela NABQI, permitindo o restabelecimento da homeostase do cálcio prevenindo a morte celular. Foi sugerido que a acetilcisteína melhora o fluxo sanguíneo microcirculatório na insuficiência hepática, particularmente nos pacientes com insuficiência hepática induzida por paracetamol. O mecanismo sugerido pode ser o efeito do L-isômero da acetilcisteína em reparar a sensibilidade vascular normal para o fator relaxante derivado do endotélio, apesar desta hipótese não ser comprovada (24).

Farmacocinética
No quadro que se segue são apresentados os resultados farmacocinéticos obtidos após uma
dose intravenosa de acetilcisteína em voluntários saudáveis:

Parâmetros Dose /600 mg*/ Dose 200 mg**
Cmáx (mcmol/L) /300/ 121
Tmáx (h)/ 0,67/ 0,5
MRT (h)/ 1,62 /4,4
T 1/2(h)/ 2,27 /5,60
Vss (l/Kg)/ 0,337 /0,47
CL (L/h/Kg) /0,207/ 0,11

*acetilcisteína medida no plasma desproteinizado.
**acetilcisteína medida no plasma não desproteinizado.
Cmáx: concentração máxima; Tmáx: tempo para alcançar a Cmáx; MRT: tempo de permanência média; T 1/2: tempo de meia-vida; Vss: volume de distribuição em estado de equilíbrio; CL: clearance total corporal.

Metabolismo: o estudo metabólito demonstra que a acetilcisteína sofre um grande e extenso metabolismo hepático, o que lhe confere uma baixa biodisponibilidade, avaliada em cerca de
10%. A reduzida biodisponibilidade da acetilcisteína possui pouca relevância clínica, ao seguir principalmente a via metabólica em direção à cisteína e glutationa. Quando a acetilcisteína é administrada diretamente no intestino delgado dos ratos e determinou – se os níveis de tióis circulantes da veia porta hepática, verifica-se um aumento da concentração de cisteína juntamente com a de acetilcisteína em cisteína e glutationa. A acetilcisteína pode encontrar-se no plasma e no tecido pulmonar, sob três formas distintas:
– livre (acetilcisteína inalterada e seus respectivos metabólitos);
– ligada à proteína plasmática de um modo lábil e reversível;
– incorporado em cadeias polipeptídicas

O equilíbrio que existe entre a acetilcisteína ligada à proteínas plasmáticas e a que está sob a forma livre, funciona provavelmente, como reserva de grupos sulfidrilo das moléculas.

Distribuição: num estudo envolvendo 10 pacientes, mediu-se a radioatividade total no plasma, tecido pulmonar e secreção brônquica, após administração oral de 100 mg de 35 S-NAC.
Comprovou-se que a radioatividade no plasma atingia o seu máximo 2-3 horas depois e permanecia elevada até 24 horas. A radioatividade no tecido pulmonar, 5 horas, depois era comparável à do plasma. A presença de pequenas quantidades de radioatividade nas secreções brônquicas indicava que a acetilcisteína havia penetrado no muco. Os estudos farmacocinéticos demonstraram um volume de distribuição de acetilcisteína entre 0,33 e 0,47 L/kg destacando-se a presença de fármaco no rim, fígado, glândula supra-renal, pulmão, baço, sangue, músculo, cérebro e urina, o que confirma a sua ampla distribuição. A ligação às proteínas plasmáticas é escassa, aproximadamente 50%.
Eliminação: o clearance renal de acetilcisteína determinada em dois estudos com seres humanos foi de 0,21 L/h/Kg e de 0,19L/h/Kg onde se pode concluir que, aproximadamente 70% do clearance total do fármaco não é renal.

Farmacodinâmica
O princípio ativo do Fluimucil® é a acetilcisteína, que exerce intensa ação mucolítico-fluidificante das secreções mucosas e mucopurulentas, despolimerizando os complexos mucoproteícos e os ácidos nucléicos que dão viscosidade ao escarro e as outras secreções, além de melhorar a depuração mucociliar. Estas atividades tornam Fluimucil® particularmente adequado para o tratamento das afecções agudas e crônicas do aparelho respiratório caracterizadas por secreções mucosas e mucopurulentas densas e viscosas.
Além disso, a acetilcisteína exerce ação antioxidante direta, sendo dotada de um grupo tiol livre
(-SH) nucleofílico em condições de interagir diretamente com os grupos eletrofílicos dos radicais oxidantes. De particular interesse é a recente demonstração de que a acetilcisteína protege a alfa-1-antitripsina, enzima inibidora da elastase, de ser inativada pelo ácido hipocloroso (HClO), potente agente oxidante que é produzido pela enzima mieloperoxidase dos fagócitos ativados. A estrutura da sua molécula lhe permite, além disso, atravessar facilmente as membranas celulares. No interior da célula, a acetilcisteína é desacetilada, ficando assim disponível a Lcisteína, aminoácido indispensável para a síntese da glutationa (GSH). A GSH é um tripeptídio extremamente reativo que se encontra difundido por igual nos diversos tecidos dos organismos animais e é essencial para a manutenção da capacidade funcional e da integridade da morfologia celular, pois é o mecanismo mais importante de defesa intracelular contra os radicais oxidantes (tanto exógenos como endógenos) e contra numerosas substâncias citotóxicas.