Interações medicamentosas invirase

O metabolismo do saquinavir é mediado pelo citocromo P450, com a enzima específica CYP3A4, responsável por 90% do metabolismo hepático. Além disso, saquinavir é um substrato da glicoproteína-P (P-gp). Portanto, fármacos que compartilham esta via metabólica ou modificam a atividade da CYP3A4 e/ou P-gp, podem modificar a farmacocinética do saquinavir. Da mesma maneira, saquinavir também pode modificar a farmacocinética de outros fármacos que sejam substrato do CYP3A4 ou da P-gp.
O ritonavir pode afetar a farmacocinética de diversos fármacos, pois é um potente inibidor da CYP3A4 e P-gp. Portanto, quando saquinavir é administrado com ritonavir, considerações devem ser feitas sobre potenciais interações do ritonavir com outros fármacos, como a contraindicação da flecainida e propafenona por exemplo.

Interação com rifampicina e rifabutina
SVIR (saquinavir) quando usado sem ritonavir como parte do esquema antirretroviral não deve ser administrado concomitante a rifampicina ou rifabutina pois essa associação resulta numa significativa redução da concentração plasmática de saquinavir. A coadministração de rifabutina 300 mg, uma vez ao dia, e saquinavir 1200 mg, três vezes ao dia, a 14 pacientes infectados pelo HIV, reduziu a concentração de equilíbrio do saquinavir (no 10º dia de tratamento) em 47% e 31% baseado na AUC(0-8) e na Cmáx (0-8), respectivamente.
A coadministração de rifampicina 600 mg, uma vez ao dia e saquinavir 1200 mg, três vezes ao dia, para 14 voluntários sadios do sexo masculino, reduziu a concentração de saquinavir no estado de equilíbrio (14º dia de tratamento) em 70% e 65% baseado na AUC(0-8) e na Cmáx (0-8), respectivamente. Dados limitados de estudos suportam o uso de saquinavir com rifampicina ou rifabutina, quando associado ao ritonavir (booster) dentro do esquema antirretroviral. Um estudo com 20 pacientes coinfectados HIV/tuberculose que receberam saquinavir / ritonavir na dose de 1600 mg/200 mg 1 vez/dia demonstrou que a rifampicina reduz a AUC do saquinavir em aproximadamente 50%, mas as concentrações do saquinavir observadas estavam dentro da requerida para ação terapêutica.
Em estudo clínico farmacológico com voluntários sadios, 11/17 (65%) dos expostos a rifampicina 600 mg, diariamente, utilizada em associação com ritonavir 100 mg e saquinavir 1000 mg, duas vezes ao dia (ritonavir como booster para saquinavir), desenvolveram significante toxicidade hepatocelular. Os testes de função hepática em todos os voluntários afetados retornaram gradativamente ao normal após a descontinuação dos três fármacos. Portanto a rifampicina não deve ser administrada em pacientes que estejam utilizando saquinavir com booster de ritonavir como parte do regime antirretroviral.

Interação com inibidores da HMG-CoA redutase
As concentrações plasmáticas de inibidores da HMG-CoA redutase, principalmente os que são metabolizados pelo citocromo P450 3A4 tais como a sinvastatina e a lovastatina, podem potencialmente aumentar se coadministrados ao SVIR (saquinavir) com ou sem ritonavir. Visto que concentrações elevadas de sinvastatina e lovastatina podem causar, em casos raros, eventos adversos graves tais como mialgia e rabdomiólise, a associação de saquinavir, com ou sem ritonavir, a esses dois fármacos deve ser evitada.
Precauções devem ser tomadas se SVIR, com ou sem ritonavir, for administrado concomitantemente a artovastatina e cerivastatina, que embora menos dependentes, também são metabolizadas pelo citocromo CYP3A4. O uso de uma dose reduzida destas medicações deve ser considerado, seguido por cuidadosa observação de sinais e sintomas de miopatia, tais como fraqueza muscular, dor muscular e aumento dos níveis de CPK.
Se o uso de um inibidor do HMG-COA redutase é indicado, a preferência deve ser pela pravastatina ou fluvastatina que não são dependentes do metabolismo do citocromo CYP3A4 e interações com ritonavir e outros inibidores de protease não são esperados.

Interação com midazolam e outros benzodiazepínicos
As concentrações plasmáticas de midazolam aumentam quando coadministrado ao saquinavir. Portanto, a associação de saquinavir e midazolam ou outro sedativo potente metabolizado pelo CYP3A4 (por ex.: triazolam) deve ser usada com cautela. Estudos com dose única de 7,5 mg de midazolam após 5 dias de saquinavir 1200 mg/ 3 vezes/dia em voluntários sadios demonstraram um aumento de 235% da Cmax de midazolam, 514% da AUC e aumento da meia-vida do midazolam de 4,3 para 10,9 horas, com evidência clínica de aumento do efeito sedativo. Consequentemente a dose de midazolam deve ser significativamente reduzida quando usada em associação com SVIR. Quando combinado com midazolam endovenoso, saquinavir reduz o clearance do benzodiazepínico em 56% e aumenta a meia-vida de 4,1 para 9,5 horas. No entanto não parece haver repercussão clínica objetiva relacionada a este aumento. Desta forma doses endovenosas em bolus podem ser administradas, mas em infusão contínua a dose deve ser reduzida pela metade. A interação do midazolam com saquinavir associado ao ritonavir não foi avaliada, mas considerando as interações com ritonavir e ações no citocromo CYP3A4, midazolam e/ou triazolam não devem ser admistrados ao SVIR quando associado ao ritonavir. Outros benzodiazepínicos como alprazolam, clorazepato, diazepam e flurazepam podem ter suas concentrações aumentadas quando em combinação com saquinavir. Monitorização cuidadosa dos efeitos sedativos desta medicação é recomendada e uma redução na dose do benzodiazepínico pode ser necessária.

Interação com anti-infecciosos (incluindo antifúngicos)
claritromicina: Administração concomitante de claritromicina (500 mg, duas vezes ao dia) e saquinavir 1200 mg, três vezes ao dia, a voluntários sadios resultou em valores da AUC e Cmáx do saquinavir em estado de equilíbrio que foram 177% e 187% maiores do que aqueles observados com saquinavir isoladamente. Os valores do AUC e Cmáx da claritromicina foram aproximadamente 40% maiores do que aqueles observados com claritromicina isoladamente. Nenhum ajuste de dose é necessário quando os dois fármacos são administrados simultaneamente nas doses estudadas. A interação de saquinavir associado a ritonavir com claritromicina não foi avaliada.

eritromicina: O uso concomitante da eritromicina (250 mg 4 vezes/dia) com saquinavir 1200 mg 3 vezes/dia para 22 pacientes HIV positivos resultou em aumento de 99% e 106% da AUC e Cmáx do saquinavir. Quando administrados concomitantemente não há necessidade de ajuste das doses. A interação de saquinavir associado a ritonavir com eritromicina não foi avaliada.

estreptograminas (quinopristin/dalfopristin): São inibidores do CYP3A4 e podem aumentar as concentrações de SVIR com ou sem ritonavir. Se estas medicações forem administradas de forma concomitante deve-se acompanhar cuidadosamente a toxicidade do saquinavir.

cetoconazol e outros azoles: A coadministração de cetoconazol 400 mg, uma vez ao dia, e saquinavir 1200 mg, três vezes ao dia, a 12 voluntários sadios do sexo masculino, aumentou a exposição do saquinavir no estado de equilíbrio (7º dia do tratamento) em 190% e 171% baseado na AUC(0-8) e na Cmáx (0-8) respectivamente. A exposição de cetoconazol praticamente não se alterou (redução de 6% na AUC(0-8) e aumento de 1% na Cmáx (0-8)). Não é necessário um ajuste de dose quando os dois fármacos são associados nas doses estudadas e por tempo limitado. Itraconazol, fluconazol e miconazol também são inibidores do CYP3A4 e, embora nenhum estudo específico desta interação, pode haver aumento dos níveis de saquinavir. Nestes casos é recomendado que a toxicidade do saquinavir seja cuidadosamente monitorada. A interação de saquinavir associado ao ritonavir com cetoconazol, itraconazol, fluconazol e miconazol não foi avaliada.

Interação com inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5)
sildenafil: A coadministração de saquinavir (1200 mg, 3 vezes ao dia) ao sildenafil (100 mg dose única), que é um substrato do CYP3A4, resultou num aumento de 140% na Cmáx de sildenafil e de 210% na AUC. Sildenafil não interferiu na farmacocinética do saquinavir. Quando coadministrado com SVIR, com ou sem ritonavir, deve-se considerar a utilização de sildenafil em doses reduzidas de não mais que 25 mg a cada 48 horas com observação cuidadosa dos eventos adversos. As concentrações do tadalafil também podem ser aumentadas na coadministração com SVIR, com ou sem ritonavir, e devem ser observadas as doses reduzidas de não mais do que 10 mg a cada 72 horas, além da monitoração dos eventos adversos. O vardenafil também deve ser administrado em doses reduzidas de não mais do que 2,5 mg a cada 72 horas, quando co- administrado com SVIR, com ou sem ritonavir, e a mesma atenção de monitorização dos eventos adversos deve ser tomada.

Inibidores da bomba de prótons: Administração concomitante de omeprazol (40 mg 1 vez ao dia) e saquinavir / ritonavir (2 vezes ao dia) para 18 voluntários saudáveis resultaram em valores de AUC e Cmáx. do saquinavir no estado de equilíbrio que foram 82% e 75% maiores que os vistos com saquinavir/ ritonavir isoladamente. Se omeprazol ou outro inibidor da bomba de prótons for ingerido concomitantemente com SVIR / ritonavir, é recomendado o monitoramento para potencial toxicidade de saquinavir.

Anti-histamínicos: terfenadina e astemizol: A administração concomitante de terfenadina e de saquinavir resultou em aumento dos valores da AUC da terfenadina que foram associados ao prolongamento do intervalo QTC. SVIR, com ou sem ritonavir, não deve ser administrado simultaneamente com a terfenadina ou astemizol.


Antiarrítmicos: bepridil, lidocaína sistêmica e quinidina: Monitorização da concentração terapêutica e observação cuidadosa são recomendadas quando SVIR, com ou sem ritonavir, é administrado com estas substâncias.
Anticoagulantes: As concentrações de varfarina podem ser afetadas pelo saquinavir, portanto monitorização do INR deve ser realizada quando administrada concomitantemente com SVIR, com ou sem ritonavir.

Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína e fenobarbital: Estes fármacos são indutores do CYP3A4 e podem reduzir as concentrações do SVIR administrado sem ritonavir. A interação destes fármacos e de saquinavir com ritonavir não foi avaliada.
Antidepressivos tricíclicos (amitriptilina e imipramina): SVIR com ritonavir pode aumentar a concentração dos antidepressivos tricíclicos. A concentração terapêutica destes fármacos deve ser monitorada quando coadministradas com SVIR/ritonavir.
nefazodona: Inibe o CYP3A4 e pode aumentar as concentrações do saquinavir. Se for utilizada concomitantemente com SVIR, com ou sem ritonavir, recomenda-se monitorar a toxicidade do saquinavir.

Bloqueadores dos canais de cálcio (felodipina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, amlodipina, nisoldipina e isradipina: As concentrações destas substâncias podem ser aumentadas pela coadministração de SVIR, com ou sem ritonavir. Observação clínica cuidadosa é recomendada nestes casos.

Corticosteroides: Dexametasona é indutora do CYP3A4 e pode reduzir as concentrações do SVIR (saquinavir) administrado sem ritonavir. A interação deste fármaco e do saquinavir com ritonavir não foi avaliada. Fluticasona e budesonida administradas por via oral ou inalatória podem levar a uma exposição sistêmica, com casos descritos de doença de Cushing quando administradas concomitantemente com doses baixas de ritonavir. Portanto deve haver cautela no uso concomitante de SVIR/ritonavir com estas substâncias. Considerações devem ser feitas em relação à mudança para beclometasona quando houver necessidade de terapia inalatória /intranasal com corticoides.

Derivados da ergotamina (diidroergotamina, ergotamina e metilergonovina): SVIR com ou sem ritonavir é contraindicado em combinação com os derivados da ergotamina devido à possibilidade de toxicidade aguda destas substâncias.

Agonistas de receptores H-2: ranitidina: Há um aumento na exposição quando o mesilato de saquinavir foi dosado na presença de ranitidina e alimento, em relação ao mesilato de saquinavir administrado isoladamente com alimento. Isto resultou em valores 67% maiores da AUC. Estes resultados não foram clinicamente relevantes e nenhum ajuste na dose destas medicações é recomendado. A interação destes fármacos e de saquinavir com ritonavir não foi avaliada.
cisaprida: A coadministração da cisaprida e SVIR (saquinavir) com ou sem ritonavir pode levar a um aumento da AUC da cisaprida, o que está associado com prolongamento do intervalo QT. Portanto a administração de SVIR com cisaprida está contraindicada.

Imunossupressores (ciclosporina, tacrolimus e rapamicina): As concentrações destes produtos podem aumentar quando administradas concomitantemente com SVIR com ou sem ritonavir. Monitorização da concentração terapêutica dos imunossupressores é recomendada quando coadministradas com SVIR ou SVIR/ritonavir.

Analgésicos/narcóticos: A concentração da metadona pode ser reduzida quando coadministrada com SVIR/ritonavir. Aumento da dose pode ser necessário.

Neurolépticos: pimozida: A coadministração da pimozida e SVIR com ou sem ritonavir, pode levar a um aumento da AUC da pimozida, que está associado a um prolongamento do intervalo QT. Portanto a administração de SVIR, com ou sem ritonavir, com pimozida está contraindicada.

Contraceptivo oral: etinilestradiol: A concentração do etinilestradiol pode ser reduzida quando coadministrada com SVIR/ritonavir. Métodos contraceptivos alternativos ou adicionais devem ser usados quando estes medicamentos são coadministrados.

Produtos Naturais: Saquinavir sem ritonavir: A administração concomitante de 600 mg de saquinavir e o suco à base de uva em concentração quadruplicada em administração única em voluntários sadios resultou em um aumento de 54% na exposição ao saquinavir. Este aumento não parece ser clinicamente relevante e nenhum ajuste na dose de saquinavir é recomendado. A coadministração de saquinavir com cápsulas de alho em voluntários resultou em uma queda da AUC de saquinavir de 51%. As concentrações plasmáticas reduzidas podem comprometer a eficácia. Outros produtos naturais como a Erva de São João (Hypericum perforatum) contém componentes que podem inibir ou induzir o CYP3A4 ou glicoproteína P e portanto alterar a farmacocinética. Estes produtos não devem ser utilizados concomitantemente com SVIR, pelo risco de redução nas concentrações plasmáticas. A interação de saquinavir/ritonavir com suco de uva, erva de São João ou cápsulas de alho não foi estudada.

Outros
Embora estudos específicos não tenham sido realizados, a coadministração de saquinavir com ou sem ritonavir com fármacos que são metabolizados pela via CYP3A4 (dapsona, disopiramida, quinina, fentanil, alfentanil) pode acarretar aumento da concentração plasmática destes fármacos e, portanto devem ser usados com cuidado. Da mesma forma o uso concomitante de SVIR com ou sem ritonavir, como substratos da glicoproteína P (Ex.: azitromicina) também pode levar a aumento da concentração plasmática destes fármacos e monitorar a toxicidade é recomendado nestes casos. Por outro lado, coadministrar SVIR (saquinavir) com inibidores da isoenzima CYP3A4 pode levar a aumento dos níveis plasmáticos de saquinavir. Nestes casos recomenda-se monitorar os níveis plasmáticos do fármaco. SVIR administrado com indutores potentes da isoenzima CYP3A4 ou da glicoproteína P pode resultar em redução dos níveis plasmáticos de saquinavir, portanto outras alterações devem ser consideradas.

Agentes antirretrovirais:
Interação com ritonavir: As concentrações plasmáticas de saquinavir aumentam quando administrados simultaneamente com o ritonavir. Em grupos de 8 voluntários sadios, a administração concomitante de ritonavir (200 mg, duas vezes ao dia; 300 mg, duas vezes ao dia; 400 mg, duas vezes ao dia) e saquinavir 800 mg, duas vezes ao dia, resultou em respectivos 1589%, 1981% e 2158% de aumento na AUC em estado de equilíbrio do saquinavir comparado com monoterapia com saquinavir (800 mg, duas vezes ao dia). A farmacocinética do ritonavir não foi afetada pela administração concomitante do saquinavir. A dose recomendada de SVIR em associação com ritonavir é de 1000 mg de SVIR mais 100 mg de ritonavir, duas vezes ao dia.
Doses maiores de ritonavir podem estar associadas ao aumento da incidência de eventos adversos. Em um estudo em que saquinavir e ritonavir foram usados em terapia combinada por até 24 semanas, doses de ritonavir maiores do que 400 mg, duas vezes ao dia ou doses de ritonavir e saquinavir maiores do que 400 mg, duas vezes ao dia foram associadas com aumento dos efeitos adversos. Em alguns casos a coadministração de saquinavir em associação com ritonavir levou a eventos adversos severos, principalmente cetoacidose diabética e distúrbios hepáticos, especialmente em pacientes com doença hepática preexistente. Portanto, terapia combinada de saquinavir e ritonavir deve ser usada com cautela nestes pacientes. (vide “Interações medicamentosas”).

fosamprenavir:
saquinavir reforçado: Administração concomitante de fosamprenavir com saquinavir/ritonavir 1000/100 mg não teve efeito clínico significante na exposição ao saquinavir.
Em 18 pacientes infectados por HIV tratados com saquinavir/ritonavir 1000/100 mg e 700 mg de fosamprenavir, duas vezes ao dia, os valores da AUC e Cmáx do saquinavir foram 15 % e 9 % menores que os mesmos observados unicamente com saquinavir/ritonavir. O Cmin do saquinavir permaneceu acima do limiar mínimo para uma terapia efetiva (abaixando em 24 % de 508 para 386 ng/mL).
Não é necessário ajuste de dosagem quando SVIR / ritonavir é combinado com fosamprenavir.

indinavir: Administração concomitante de indinavir com saquinavir (800 mg ou 1200 mg em dose única) resultou em um aumento de 620% ou 364% na AUC plasmática do saquinavir, respectivamente. Atualmente, não há nenhum dado de segurança e eficácia disponível a partir do uso desta combinação. A administração de SVIR com booster de ritonavir deve ser feita com cuidado pois doses baixas de ritonavir com indinavir podem resultar em nefrolitíase.

lopinavir/ritonavir:
saquinavir reforçado: Os parâmetros farmacocinéticos do saquinavir, ritonavir e lopinavir foram investigados em pacientes infectados por HIV e tratados ou com saquinavir cápsulas moles/ritonavir 1000/100 mg em combinação com 2 ou 3 ITRNs (n=32) ou saquinavir cápsulas moles 1000 mg e uma combinação fixa de lopinavir/ritonavir 400/100 mg (n=45). Lopinavir não alterou a farmacocinética do saquinavir reforçado. A AUCo-12 confirmada do saquinavir foi 15130 e 16977 ng.h/mL, Cmáx 2410 e 2300 ng/mL e Cmin 427 e 543 ng/mL em pacientes com e sem lopinavir respectivamente. A exposição ao ritonavir foi significantemente menor em pacientes tomando lopinavir, mas sua efetividade como agente de reforço não foi modificada. A concentração de lopinavir não se mostrou afetada quando lopinavir/ritonavir e saquinavir são combinados, baseando-se em uma comparação histórica com lopinavir/ritonavir unicamente. Não é necessário ajuste de dosagem quando SVIR/ritonavir é combinado com lopinavir.
nelfinavir: A administração concomitante de uma única dose de 1200 mg de saquinavir no quarto dia de doses múltiplas de nelfinavir (750 mg, três vezes ao dia) a 14 pacientes infectados pelo HIV, resultou em valores de AUC e Cmáx de saquinavir que foram 392% e 179% maiores do que aqueles vistos com saquinavir isoladamente. Administração concomitante de uma única dose de 750 mg de nelfinavir no quarto dia de múltiplas doses de saquinavir (1200 mg, três vezes ao dia) aos mesmos pacientes resultou em valores da AUC do nelfinavir que foram 18% maiores do que aqueles vistos com nelfinavir sozinho, os valores da Cmáx permaneceram inalterados. A interação entre saquinavir em associação com ritonavir e nelfinavir não foi avaliada.
tipranavir: Em um estudo clínico de terapia combinada com dois inibidores de protease reforçados, em pacientes adultos HIV positivos multi-experimentados ao tratamento, tipranavir, coadministrado com baixas doses de ritonavir, causou 78% de redução na concentração mínima de saquinavir. Portanto, o uso concomitante de tipranavir, co-administrado com baixas doses de ritonavir, com saquinavir/ritonavir não é recomendado já que a relevância clínica desta redução não foi estabelecida. Se, eventualmente esta combinação for considerada necessária, recomenda-se fortemente que os níveis plasmáticos de saquinavir sejam monitorados.
delavirdina: A coadministração de delavirdina e mesilato de saquinavir resultou num aumento de 348% na AUC de mesilato de saquinavir. Atualmente há poucos dados de segurança e nenhum dado de eficácia dessa combinação. Num estudo preliminar e pequeno, houve um aumento nos níveis das enzimas hepatocelulares em 13% dos indivíduos nas primeiras semanas de uso desses fármacos associados (6% grau 3 ou 4). Alterações hepáticas devem ser monitoradas com frequência quando essa associação for utilizada. A interação entre saquinavir em associação com ritonavir e delavirdina não foi avaliada.
nevirapina: Administração concomitante de nevirapina com mesilato de saquinavir resultou em uma redução de 24% na AUC plasmática do saquinavir. A interação entre saquinavir em associação com ritonavir e nevirapina não foi avaliada.
efavirenz: A coadministração de efavirenz (600 mg) e saquinavir (1200 mg) três vezes ao dia, para 12 indivíduos reduziu a AUC de saquinavir em 62% e a Cmáx em 50%. As concentrações de efavirenz também foram levemente reduzidas (aproximadamente 12%). Devido a esses resultados, o saquinavir não deve ser administrado sem ritonavir em combinação com efavirenz. Saquinavir/ritonavir: Nenhuma alteração clinicamente relevante nas concentrações de saquinavir ou de efavirenz foi notada em 24 voluntários sadios que receberam saquinavir /ritonavir/efavirenz 1600 mg/200 mg/600 mg 1 vez ao dia.

zalcitabina e zidovudina: O uso concomitante de mesilato de saquinavir com zalcitabina e/ou zidovudina foi pesquisado em adultos. A absorção, distribuição e eliminação de cada um dos fármacos foram inalteradas quando eles foram usados conjuntamente. A interação entre saquinavir em associação com ritonavir e zalcitabina ou zidovudina não foi avaliada.

didanosina/saquinavir/ritonavir: Os efeitos de uma dose única de didanosina de 400 mg na farmacocinética de saquinavir em 8 voluntários sadios que receberam saquinavir com ritonavir 1600 mg/100 mg uma vez ao dia por duas semanas resultou em decréscimo da AUC e Cmáx do saquinavir em aproximadamente 30% e 25% respectivamente, sem efeitos na Cmin. Estas alterações não foram clinicamente significantes.

enfuvirtida: saquinavir/ritonavir: Nenhuma interação clinicamente significante foi notada em um estudo com 12 pacientes HIV que receberam enfuvirtida concomitantemente com saquinavir com ritonavir 1000 mg/100 mg duas vezes ao dia.
tenofovir: saquinavir reforçado: Administração concomitante de fumarato de tenofovir desoproxila com saquinavir/ritonavir 1000/100 mg não teve efeito clínico significante na exposição ao saquinavir. Em 18 pacientes infectados por HIV tratados com saquinavir/ritonavir 1000/100 mg duas vezes ao dia e 300 mg de fumarato de tenofovir desoproxila uma vez ao dia, os valores da AUC e Cmax de saquinavir foram 1 % e 7 % menores que os valores observados em um tratamento unicamente com saquinavir/ritonavir. Não é necessário ajuste de dosagem quando SVIR/ritonavir é combinado com fumarato de tenofovir desoproxila.