Resultados de eficácia invirase

Os efeitos de saquinavir em combinação com os análogos de nucleosídeos na contagem de células CD4 e RNA plasmático foram avaliados em pacientes infectados pelo HIV-1. O mesilato de saquinavir mostrou anteriormente ser capaz de retardar o aparecimento de doença definidora de Aids em dois grandes estudos, randomizados, duplo-cegos e em pacientes previamente tratados com zidovudina e pacientes virgens de tratamento ou tratados por um período muito curto. Os efeitos de saquinavir (1000 mg) em combinação com ritonavir na dose “booster” (100 mg) administrados 2 vezes por dia foi avaliado em um estudo grande, randomizado e aberto em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 (MaxCmin 1).
Em um estudo paralelo aberto, randomizado, comparando saquinavir (n = 90) e mesilato de saquinavir (n = 81) em combinação com dois inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa de escolha no tratamento de pacientes virgens de tratamento. O número médio de células CD4 basais foi de 429 células/mL e a média da carga viral basal foi de 4,8 log 10 cópias/mL. Após 16 semanas de tratamento, havia uma média de supressão da carga viral de – 2,0 log 10 cópias/mL no braço contendo saquinavir, comparado a – 1,6 log 10 cópias/mL no braço contendo mesilato de saquinavir. A magnitude da redução na carga viral foi limitada pela sensibilidade do ensaio usado, especialmente no braço do saquinavir no qual 80% dos pacientes tinham carga viral abaixo do limite de detecção (< 400 cópias/mL) na semana 16, comparado com 43% dos pacientes com mesilato de saquinavir (p = 0,001). Na semana 16, o aumento no número de células CD4 foi de 97 e 115 células/mm3 para o braço saquinavir e mesilato de saquinavir, respectivamente. O saquinavir produziu uma redução duradoura na carga viral e um aumento sustentado nas células CD4 durante as 48 semanas. Na semana 48, a redução média na carga viral no grupo randomizado para saquinavir foi de –1,94 log 10 cópias/mL. Baseado nesses pacientes com um resultado válido de HIV RNA na semana 48, a proporção de pacientes no grupo de saquinavir com carga viral abaixo do limite de quantificação foi de 78% (n = 65). Para a análise de intenção de tratar (ITT) o dado correspondente foi de 57%. O aumento médio de células CD4 no braço de saquinavir foi de 168,8 células/mL.
No estudo MaxCMin 1, a eficácia e segurança de saquinavir/ ritonavir 1000/100 mg 2 vezes/dia foram comparadas com indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 vezes/dia, ambos associados a 2 inibidores de trancriptase reversa. As características basais dos dois braços eram semelhantes com contagem de CD4 ao redor de 272 células/mm³ e carga viral ao redor de 3.9 log 10 cópias/mL. Após 48 semanas de estudo, na análise de intenção de tratamento notou-se um aumento de células CD4 de 85 e 73 células/mm3 nos braços com saquinavir e indinavir respectivamente, e uma queda da carga viral para menos que 400 cópias em 69% dos pacientes no braço com saquinavir/ritonavir versus 53% no braço com indinavir/ritonavir.
No estudo MaxCMin2, a segurança e a eficácia de saquinavir 1000/100 mg 2 vezes/dia foi comparada com lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 vezes/dia, ambos associados a 2 inibidores da trancriptase reversa em 324 pacientes. A mediana do CD4 basal foi comparável nos dois grupos e ao redor de 240 células/mm³. A mediana da carga viral basal nos dois grupos também foi comparável nos dois grupos e ao redor de 4.5 log10 cópias/mL. Após 48 semanas a proporção de pacientes com carga viral RNA abaixo de 50 cópias/mL era de 53% e 60% no grupo com intenção de tratamento e 74% e 70% no grupo em tratamento, respectivamente para os braços com saquinavir e lopinavir, mostrando atividade antiviral comparável nos dois grupos. Uma resposta imunológica forte e semelhante foi verificada nos dois braços com aumento de 106 e 110 células CD4 por mm3, respectivamente nos grupos com saquinavir e lopinavir. Nenhuma diferença na incidência de eventos adversos, graus 3 ou 4, foi verificada entre os dois braços.

Resistência
Isolados de HIV com susceptibilidade reduzida ao saquinavir (aumento de 4 vezes ou mais na IC50 em relação ao basal, ou seja, resistência fenotípica) foram selecionadas in vitro. A análise genotípica destes isolados mostrou várias mutações no gene da protease do HIV, mas somente aquelas da posição 48 (glicina por valina = G48V) e 90 (leucina por metionina = L90M) foram consistentemente associadas com resistência ao saquinavir. A mutação G48V reduz a capacidade replicativa do HIV-1. Outras mutações acessórias, que ocorrem após as mudanças nas posições 48 e/ou 90 no gene da protease também foram observadas numa frequência menor.

Num estudo com 47 pacientes que receberam saquinavir em combinação com dois análogos nucleosídeos por um período de 48 semanas, dez pacientes apresentaram carga viral >400 cópias/mL. A análise da sequência do gene da protease nesses pacientes indicou a presença da mutação L90M em um paciente após 16 e 24 semanas, sem alteração fenotípica da susceptibilidade ao saquinavir. O plasma de um outro paciente mostrou uma mistura da G48 selvagem com a substituição G48V após 24 semanas, que se consolidou na substituição G48V apenas, com mutações secundárias nos códons 54 e 82 após 48 semanas. Essa substituição G48V acentua a redução da susceptibilidade fenotípica ao saquinavir nos vírus mutantes. A redução da susceptibilidade fenotípica ao saquinavir não foi observada em nenhuma outra amostra analisada. A incidência de resistência foi muito baixa para permitir a inferência com a resposta clínica. Em resumo, a incidência global de resistência no gene da protease ao saquinavir observada nessa coorte após 48 semanas de tratamento com saquinavir foi de 4% e as alterações genotípicas foram detectadas mais rapidamente que as fenotípicas. Até o momento, a terapia com saquinavir demonstrou um padrão de mutações único e consistente.

Resistência cruzada
Resistência cruzada entre saquinavir e os inibidores de transcriptase reversa é improvável por causa de seus alvos enzimáticos diferentes. Os isolados do HIV resistentes a zidovudina são sensíveis ao saquinavir, e inversamente, os isolados de HIV resistentes ao saquinavir são sensíveis a zidovudina. Entre os inibidores da protease verificaram-se variados níveis de resistência cruzada. Análises de isolados resistentes ao saquinavir de pacientes seguindo terapia prolongada com mesilato de saquinavir (24 a 147 semanas) mostraram que uma parte dos pacientes tinha resistência à pelo menos um de quatro outros inibidores de protease (indinavir, nelfinavir, ritonavir e amprenavir). Entretanto, a maioria dos pacientes foi sensível à pelo menos um outro inibidor de protease.

Dados de pacientes que falharam ou não estavam respondendo à terapia com mesilato de saquinavir e foram subsequentemente trocados para outro inibidor de protease sugerem que qualquer perda de sensibilidade ao segundo inibidor de protease pode ser o resultado da ocorrência de mutações acessórias que surgem após a alteração primária nos códons 48 e/ou 90.
A resistência cruzada com lopinavir ainda não foi determinada em ensaios clínicos, embora isolados em laboratório com substituições nos códons 10, 84 e 90 ou 10, 48, 82 e 90 não mostraram reduções significativas na susceptibilidade ao lopinavir.
Altos níveis de resistência a outros inibidores de protease não necessariamente significam resistência ao saquinavir. Em um estudo isolado de 19/20 pacientes que desenvolveram resistência ao indinavir apresentavam níveis de IC95 menores que 1000 nM contra o saquinavir. Estudos limitados de clones contendo mutações de resistência associadas ao nelfinavir, amprenavir e ritonavir mostraram resistência significante a estes inibidores de protease, mas não ao saquinavir. No entanto, tratamento extensivo com inibidores de protease após falência pode levar a resistência cruzada em um processo dinâmico e complexo.