Resultados de eficácia lanexat

O flumazenil foi o primeiro antagonista dos benzodiazepínicos disponível para uso clínico, revertendo todos os efeitos dos benzodiazepínicos sem afetar sua biodisponibilidade. No contexto clínico, o flumazenil é usado para antagonizar os seguintes efeitos dos benzodiazepínicos, na seguinte ordem de ocupação de receptores: anestesia, hipnose e relaxamento muscular (60-90% de ocupação), sedação intensa, amnésia, redução de atenção e sedação leve (50% de ocupação), anticonvulsivante e ansiolítico (20-25% de ocupação)3. Além disso, o flumazenil reverte os efeitos adversos fisiológicos potencialmente perigosos dos benzodiazepínicos, como por exemplo a depressão respiratória e cardiovascular, e a obstrução das vias aéreas. Em vários estudos clínicos, benzodiazepínicos foram injetados e mantidos em concentrações plasmáticas constantes por infusão e, em seguida, o flumazenil foi administrado por via intravenosa, tendo sido demonstrado que este reverte rapidamente os efeitos depressores do midazolam, diazepam, lorazepam ou flunitrazepam1,2,3,4. Em um estudo duplo-cego controlado com placebo, sobre a duração de ação de várias doses do flumazenil (0,2 mg, 0,6 mg, 1,0 mg e 3,0 mg) em voluntários, foi demonstrado que 3,0 mg de flumazenil produziram reversão da sedação com midazolam (0,17 mg/kg/h) de maior duração que as demais doses testadas3. Em outro estudo duplo-cego e aberto em 110 pacientes inconscientes com suspeita de superdose de benzodiazepínicos de graus 2 a 4 na escala de coma de Matthew e Lawson, o flumazenil foi utilizado com o objetivo de avaliar sua eficácia, utilidade e segurança. Os primeiros 31 pacientes foram tratados de modo duplo-cego com flumazenil (dose de até 1mg) ou solução salina, enquanto os pacientes restantes foram tratados de modo aberto com flumazenil até a recuperação da consciência ou até atingir a dose máxima injetada de 2,5 mg. Dos pacientes da fase duplo-cega, 14 dos 17 pacientes despertaram após a média de 0,8 ± 0,3 (EP) mg versus 1 de 14 pacientes tratados com placebo (p<0,001). Setenta e cinco porcento dos pacientes controlados e não controlados considerados em conjunto, despertaram do coma cujos escores de 3,1 ± 0,6 passaram para 0,4 ± 0,5 (p<0,01) após a injeção de 0,7 ± 0,3 mg de flumazenil. Esses pacientes apresentavam altas concentrações plasmáticas de benzodiazepínicos, 25% dos pacientes não recuperaram a consciência e apresentavam concentrações muito elevadas de outras substâncias não benzodiazepínicas, 65% dos pacientes que responderam ao tratamento com flumazenil e que tinham ingerido principalmente benzodiazepínicos permaneceram despertos por 72 ± 37 min após a injeção de flumazenil; 40% voltaram a entrar em coma após 18 ± 7 min e várias outras substâncias depressoras do sistema nervoso central foram detectadas no sangue além dos benzodiazepínicos, 71% dos pacientes tinham ingerido antidepressivos tricíclicos, 78% dos pacientes que responderam ao tratamento com flumazenil se mantiveram tratados eficientemente e continuamente durante ≤ 8 dias, 14 (25%) dos pacientes entubados foram extubados com segurança enquanto 12 pacientes que haviam apresentado insuficiência respiratória aumentada recuperaram a função respiratória de modo satisfatório após a injeção com flumazenil. Os autores concluíram que o flumazenil se constitui em um meio diagnóstico válido para distinguir a intoxicação pura por benzodiazepínico da intoxicação mista ou do coma não induzido por drogas2. Em pacientes internados em unidades de terapia intensiva, um estudo preliminar avaliou 7 pacientes (4 com síndrome do desconforto respiratório agudo e 3 com doença pulmonar obstrutiva crônica) que haviam recebido suporte ventilatório sob sedação com benzodiazepínicos durante 2 - 21 dias. O flumazenil na dose total de 5 mg foi administrado em bolus na dose de 1 mg, sendo o restante em infusão durante uma hora. Seis dos sete pacientes despertaram dentro de 1 minuto; o paciente que não respondeu permaneceu inconsciente após uma neurocirurgia. Nos pacientes que responderam, a respiração espontânea retornou dentro de 1 - 7 minutos após a injeção do flumazenil e seu suporte ventilatório foi substituído por um sistema de pressão positiva de vias aéreas. Em outro estudo, o flumazenil administrado a pacientes submetidos à infusão com midazolam tanto em grandes cirurgias quanto como parte de seus cuidados intensivos, permitiu a extubação endotraqueal e todos os pacientes permaneceram despertos, exceto um que voltou a apresentar sedação2
. Em uma revisão de 30 estudos sobre superdose administrada intencionalmente pelos próprios pacientes, envolvendo 760 pacientes, nos quais o flumazenil foi utilizado como antagonista dos benzodiazepínicos, foram observados os seguintes resultados: 10 dos estudos foram duplo-cegos e os 20 restantes foram abertos. A variação da dose do flumazenil usada nesses estudos foi de 0,3 – 10mg. Nos estudos duplo-cegos, 94% dos pacientes que receberam flumazenil recuperaram a consciência em menos de 15 minutos enquanto o despertar ocorreu em apenas 10% dos pacientes que receberam placebo. Quando todos os estudos foram agrupados, 84% dos pacientes, que não haviam sofrido intoxicação mista, despertaram com flumazenil. Nestes estudos, a entubação traqueal foi necessária em 78 pacientes e a extubação foi possível em 20 deles. A entubação foi evitada em outros 14 pacientes que despertaram quando o flumazenil foi administrado1.
Assim, por sua eficácia, a introdução do flumazenil foi um importante avanço, pois aumentou a segurança da sedação induzida por benzodiazepínicos, de modo que um dos seus usos mais comuns é o encerramento da anestesia geral induzida e mantida com benzodiazepinas e sedação em procedimentos diagnósticos e terapêuticos de curta duração, juntamente com o uso no tratamento de superdose de benzodizepínicos e na sedação de pacientes gravemente enfermos mantidos em unidades de terapia intensiva.

Referências bibliográficas
1. Park GR, Navapurkar V, Ferenci P. The role of flumazenil in the critically ill. Acta
Anaesthesiol Scand. 1995; 39 (suppl 108): 23-34. 2. Weinbroun A, Rudick V, Sorkine P, Nevo Y, Halpern P, Geller E, Niv D. Use of flumazenil in the treatment of drug overdose: a double-blind and open clinical study. Critical Care Med 1996; 24 (2): 199-206. 3. Whitwam JG, Amrein R. Pharmacology of flumazenil. Acta Anaesthesiol Scand. 1995; 39 (suppl 108): 3-14. 4. Whitwam JG. Midazolam – flumazenil: an update. Minimally Invasive Therapy. 1995;4 (suppl 2): 31-38.