Advertências livial

Para o tratamento dos sintomas pós-menopausais, a TH deve ser iniciada somente para os sintomas que afetam adversamente a qualidade de vida. Em todos os casos, uma cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios deve ser realizada pelo menos anualmente e a TH deve ser continuada enquanto os benefícios excederem os riscos.

Em mulheres com útero, os riscos de câncer de mama e de endométrio (vide Reações Adversas) devem ser cuidadosamente avaliados para cada paciente, à luz de seus fatores de risco individuais e levando em consideração a frequência e as características de ambos os cânceres, em termos de suas respostas ao tratamento, morbidade e mortalidade.

– Exame médico/ acompanhamento
Antes de iniciar ou reiniciar a TH, deve ser realizada uma anamnese da paciente. O exame físico
(incluindo pélvico e das mamas) deve ser guiado pela anamnese e pelas contra-indicações e advertências para uso.

Durante o tratamento são recomendados check-ups periódicos em frequência e natureza individualizadas para cada mulher. As mulheres devem ser orientadas sobre as alterações em suas mamas que devem ser relatadas ao seu médico (vide “Câncer de mama” abaixo).
Investigações, incluindo mamografia, devem ser realizadas de acordo com as práticas clínicas de triagem atualmente estabelecidas, modificadas de acordo com as necessidades clínicas individuais.

– Condições que necessitam monitoramento
Caso qualquer das condições seguintes tenha ocorrido anteriormente, esteja presente e/ou tenha sido agravada durante a gravidez ou tratamento prévio com hormônios, a paciente deve ser cuidadosamente monitorada. Deve-se levar em consideração que estas condições podem ocorrer ou ser agravadas durante o tratamento com Livial, em particular:
– leiomioma (fibroma uterino) ou endometriose;
– história de, ou fatores de risco para distúrbios tromboembólicos (vide abaixo);
– fatores de risco para tumores estrógeno-dependentes, ex. 1° grau de hereditariedade para câncer de mama;
– hipertensão;
– distúrbios hepáticos (ex. adenoma hepático);
– diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular;
– colelitíase;
– enxaqueca ou dor de cabeça (grave);
– lúpus eritematoso sistêmico;
– história de hiperplasia endometrial (vide abaixo);
– epilepsia;
– asma;
– otosclerose.

– Razões para interrupção imediata do tratamento
O tratamento deve ser descontinuado no caso de descoberta de alguma contra-indicação e nas seguintes condições:
– icterícia ou deterioração da função hepática;
– aumento significativo da pressão arterial;
– ataque de cefaléia do tipo enxaqueca pela primeira vez.

– Hiperplasia endometrial e câncer
Dois grandes estudos ingleses observacionais da população, o Million Women Study (MWS) e o estudo General Practice Research Database (GRPD), relataram um aumento do risco de câncer de endométrio em mulheres que haviam usado Livial, em comparação à terapia hormonal combinada e não usuárias (vide Reações Adversas). O risco aumentou com o tempo de uso.
Durante os primeiros meses de tratamento pode ocorrer sangramento de privação e/ou spotting. A paciente deve ser orientada a relatar qualquer sangramento de privação e/ou spotting se persistir após 6 meses de tratamento, se começar após este período ou se continuar após o término do tratamento. A razão deve ser investigada, o que provavelmente incluirá biópsia do endométrio para excluir malignidade endometrial.

O risco de hiperplasia endometrial e carcinoma aumenta quando os estrogênios são administrados isoladamente por períodos prolongados. A adição de um progestagênio à TH com estrogênio isolado por, pelo menos, 12 dias a cada ciclo em mulheres não histerectomizadas diminui de maneira importante este risco.

– Câncer de mama
Um estudo randomizado controlado com placebo, o estudo Women’s Health Initiative (WHI), e estudos epidemiológicos, incluindo o MWS, relataram um risco aumentado de câncer de mama em mulheres usando por vários anos estrogênios, associação estrogênio-progestagênio ou tibolona para TH (vide Reações adversas). Para todos os tipos de TH, um aumento no risco torna-se aparente nos primeiros anos de uso e aumenta com a duração do uso, mas retorna à linha de base dentro de poucos anos (no máximo cinco) após a interrupção do tratamento.

No estudo MWS, o risco relativo de câncer de mama com estrogênios conjugados eqüinos (ECE) ou estradiol (E2) foi maior quando um progestagênio foi adicionado, tanto seqüencialmente quanto continuamente, sem considerar o tipo de progestagênio. Não houve evidências de diferença no risco entre as diferentes vias de administração. O risco de câncer de mama associado à tibolona foi menor que o risco associado à TH combinada estrogênio-progestagênio, mas maior que o risco associado ao tratamento com estrogênio isolado.

No estudo WHI, o uso contínuo do produto contendo estrogênio conjugado eqüino associado ao acetato de medroxiprogesterona foi relacionado com cânceres de mama ligeiramente maiores em tamanho e que apresentaram metástase nos linfonodos locais com maior frequência comparado ao placebo.

– Tromboembolismo venoso
A TH com estrogênio ou estrogênio-progestagênio está associada com risco relativo aumentado de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TVP), ex. trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar. Um estudo controlado randomizado e estudos epidemiológicos encontraram um risco 2
– 3 vezes maior em usuárias se comparadas às não usuárias. Para as não usuárias é estimado que o número de casos de TVP que ocorrerão em um período de cinco anos será de aproximadamente 3 por 1000 mulheres com idade entre 50 – 59 anos e de 8 em 1000 mulheres com idade entre 60 – 69 anos. Estima-se que em mulheres saudáveis que utilizaram TH durante 5 anos, o número de casos adicionais de TVP que ocorrerão após um período de 5 anos será entre 2 e 6 (melhor estimativa = 4) por 1000 mulheres com idade entre 50 – 59 anos e entre 5 e 15 (melhor estimativa = 9) por 1000 mulheres com idade entre 60 – 69 anos. A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano da TH do que mais tarde. Não é sabido se Livial apresenta o mesmo nível de risco.

Os fatores de risco geralmente reconhecidos para TVP incluem história pessoal ou familiar, obesidade grave (índice de massa corpórea > 30 kg/m2) e lúpus eritematoso sistêmico (LES). Não existe consenso sobre o papel das veias varicosas no TVP.

Pacientes com história de TVP ou estados trombofílicos apresentam risco aumentado para TVP. A
TH pode ser aditiva para este risco. História pessoal ou familiar de tromboembolismo ou aborto espontâneo recorrente deve ser investigada a fim de excluir uma predisposição trombofílica. Até que uma avaliação minuciosa dos fatores trombofílicos seja realizada ou que o tratamento com anticoagulante seja iniciado, o uso da TH nestas mulheres deve ser visto como contra-indicado.
Mulheres que já estão em tratamento com anticoagulante requerem cuidadosa avaliação do riscobenefício do uso da TH.

O risco de TVP pode ser temporariamente aumentado no caso de imobilização prolongada, trauma ou cirurgia maior. Como em todos os pacientes em fase pós-operatória, deve ser dada atenção às medidas profiláticas para prevenir o TVP pós-cirúrgico. Quando for provável que uma imobilização prolongada ocorra após uma cirurgia eletiva, particularmente cirurgia abdominal ou cirurgia ortopédica dos membros inferiores, deve-se considerar a interrupção temporária da TH de quatro a seis semanas antes, se possível. O tratamento deve ser reiniciado apenas quando a mulher não estiver mais imobilizada.

Caso ocorra o desenvolvimento de TVP após o início da terapia, o medicamento deve ser descontinuado. As mulheres devem ser aconselhadas a contatar o seu médico imediatamente caso percebam sintomas tromboembólicos potenciais (ex. edema doloroso de uma perna, dor torácica repentina, dispnéia).

– Doença coronária arterial (CAD)
Estudos controlados randomizados não forneceram evidências de benefícios cardiovasculares com o uso contínuo combinado de estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona (MPA).
Dois grandes estudos clínicos (WHI e HERS, isto é, Heart and Estrogen/progestin Replacement
Study) demonstraram um possível aumento no risco de morbidade cardiovascular no primeiro ano de uso e nenhum benefício global. Para os demais produtos de TH existem apenas dados limitados de estudos controlados randomizados investigando os efeitos na morbidade e mortalidade cardiovascular. Portanto, é incerto se estes achados também se estendem aos demais produtos de TH.

– Acidente vascular cerebral (AVC)
Um grande estudo clínico randomizado (estudo WHI) encontrou, como resultado secundário, um risco aumentado de AVC isquêmico em mulheres saudáveis durante o tratamento contínuo de estrogênios conjugados e MPA. Para mulheres que não estão usando TH, é estimado que o número de casos de AVC que ocorrerão num período de 5 anos é de aproximadamente 3 por 1000 mulheres com idade entre 50 – 59 anos e 11 por 1000 mulheres com idade entre 60 – 69 anos.
Estima-se que para mulheres que usam estrogênios conjugados e MPA durante 5 anos, o número de casos adicionais será entre 0 e 3 (melhor estimativa = 1) por 1000 mulheres com idade entre 50
– 59 anos e entre 1 e 9 (melhor estimativa = 4) por 1000 mulheres com idade entre 60 – 69 anos.
Não é sabido se o risco aumentado se estende aos demais produtos para TH.

– Câncer de ovário
O uso prolongado (no mínimo 5 – 10 anos) de medicamentos para TH contendo apenas estrogênio em mulheres histerectomizadas foi associado com um risco aumentado de câncer de ovário em alguns estudos epidemiológicos. É incerto se o uso prolongado de TH combinada confere um risco diferente dos medicamentos contendo apenas estrogênio.

– Outras condições
Livial não deve ser utilizado como contraceptivo.

Os estrogênios podem causar retenção hídrica, portanto, mulheres com disfunção cardíaca ou renal devem ser cuidadosamente observadas
Mulheres com hipertrigliceridemia pré-existente devem ser acompanhadas de perto durante a reposição de estrogênios ou TH, uma vez que foram relatados raros casos de grande aumento dos triglicérides plasmáticos, levando à pancreatite durante a terapia com estrogênios nestas condições.
O tratamento com Livial resulta em uma diminuição muito pequena da globulina transportadora de tiroxina (TBG) e do T4 total. Os níveis de T3 total permanecem inalterados. Livial diminui os níveis da globulina carreadora de hormônio sexuais (SHBG), enquanto que os níveis de globulina carreadora de corticosteróide (CBG) e o cortisol circulante não são afetados.
Não existe evidência conclusiva para a melhora da função cognitiva. Existem algumas evidências do estudo WHI de risco aumentado de provável demência em mulheres que iniciaram o uso contínuo combinado de estrogênios conjugados e MPA após os 65 anos de idade. Não é sabido se estes achados se aplicam a mulheres pós-menopausadas mais jovens ou a outros produtos de TH.