Características farmacológicas micardis hct

Propriedades farmacológicas
MICARDIS HCT é uma combinação de um antagonista do receptor de angiotensina II (telmisartana) e um diurético tiazídico (hidroclorotiazida). A combinação desses princípios ativos exerce um efeito anti-hipertensivo adicional reduzindo a pressão sangüínea para um melhor nível do que o obtido com cada componente isolado. MICARDIS HCT, administrado uma vez ao dia, na faixa de doses terapêuticas, promove redução efetiva e gradativa na pressão arterial. A telmisartana é um antagonista específico dos receptores da angiotensina II (tipo AT1), eficaz por via oral. A telmisartana desloca, com afinidade muito elevada, a angiotensina II de seus sítios de ligação no receptor AT1, o qual é responsável pelas ações conhecidas da angiotensina II. A telmisartana não apresenta qualquer atividade agonista parcial no receptor AT1 e liga-se seletivamente a esses receptores. Esta ligação é de longa duração. A telmisartana não apresenta afinidade por outros receptores, incluindo AT2 e outros receptores AT menos característicos.
A função destes receptores não é conhecida, nem os efeitos da possível superestimulação pela angiotensina II, cujos níveis são aumentados pela telmisartana. Os níveis de aldosterona plasmática são diminuídos pela telmisartana. A telmisartana não inibe a renina plasmática humana nem bloqueia canais iônicos. A telmisartana não possui efeito inibitório sobre a enzima conversora de angiotensina (quininase II), que também degrada a bradicinina. Portanto não se espera uma potencialização de efeitos adversos mediados pela bradicinina. No homem, uma dose de 80 mg de telmisartana inibiu quase completamente os aumentos de pressão arterial induzidos pela angiotensina II.
Este efeito inibidor mantém-se durante 24 horas e pode ser detectado até 48 horas. Após a administração da primeira dose de telmisartana, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre gradualmente nas três primeiras horas. A redução máxima da pressão arterial é normalmente obtida 4 semanas após o início da terapêutica, mantendo-se durante o tratamento a longo prazo. O efeito anti-hipertensivo permanece constante durante 24 horas após a administração, incluindo as últimas 4 horas antes da próxima dose, como foi demonstrado por medições ambulatoriais de pressão arterial. Este fato é confirmado por um pico consistente acima de 80% verificado após doses de 40 e 80 mg de telmisartana, em estudos clínicos controlados com placebo. Em pacientes hipertensos, a telmisartana reduz a pressão arterial diastólica e sistólica, sem afetar a freqüência cardíaca. A sua eficácia anti-hipertensiva foi comparada a fármacos anti-hipertensivos, tais como anlodipino, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida, losartana, lisinopril, ramipril e valsartana. Após a interrupção abrupta da administração de telmisartana, a pressão arterial retorna gradualmente aos valores anteriores ao tratamento, ao fim de vários dias, sem evidências de efeito-rebote. A incidência de tosse seca foi significantemente menor em pacientes tratados com telmisartana do que naqueles tratados com inibidores da enzima conversora de angiotensina em estudos clínicos comparando diretamente os dois tratamentos anti-hipertensivos.
A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. O mecanismo do efeito antihipertensivo dos diuréticos tiazídicos não está totalmente elucidado. A tiazida influencia nos mecanismos tubulares renais de reabsorção de eletrólitos, aumentando diretamente a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. A ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume plasmático, aumenta a atividade da renina plasmática, aumenta a secreção de aldosterona, com conseqüentes aumentos na perda de potássio e bicarbonato através da urina e diminuição de potássio sérico. Supõe-se que através do bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona, a coadministração da telmisartana tende a reverter a perda de potássio associada a esses diuréticos. Com hidroclorotiazida, o início da diurese ocorre em 2 horas e o efeito máximo ocorre em cerca de 4 horas, enquanto a ação persiste por aproximadamente 6 a 12 horas. Estudos epidemiológicos demonstraram que o tratamento em longo prazo com hidroclorotiazida reduz o risco de mortalidade e morbidade cardiovascular. Propriedades Farmacocinéticas
A administração concomitante de hidroclorotiazida e telmisartana não interfere na farmacocinética de cada droga. Absorção: O pico de concentração de telmisartana é atingido em 0,5 a 1,5 horas após administração oral. A biodisponibilidade absoluta de 40 mg e 160 mg de telmisartana foi de 42% e 58%, respectivamente. A administração concomitante com alimentos reduz levemente a biodisponibilidade de telmisartana com a redução da área sob a curva de concentração plasmática x tempo (AUC) de cerca de 6% com o comprimido de 40 mg e cerca de 19% após a dose de 160 mg. Três horas após a administração, as concentrações plasmáticas são semelhantes, quer a telmisartana seja tomada em jejum, quer com alimentos.
Não é de se esperar que a pequena redução na AUC cause uma redução na eficácia terapêutica. A farmacocinética da telmisartana administrada por via oral não é linear na faixa de doses situada entre 20 e 160 mg, apresentando aumentos das concentrações plasmáticas (Cmax e AUC) maiores que os proporcionais com o aumento das doses. A telmisartana não se acumula significativamente no plasma após doses repetidas. Após administração oral de MICARDIS HCT, os picos de concentração de hidroclorotiazida são alcançados em aproximadamente 1,0 a 3,0 horas após a administração.
Baseada na excreção renal acumulativa de hidroclorotiazida, a biodisponibilidade absoluta foi cerca de 60%. Distribuição: A telmisartana liga-se predominantemente às proteínas plasmáticas (> 99,5%), principalmente à albumina e à glicoproteína ácida alfa- 1. O volume aparente de distribuição de telmisartana é de cerca de 500 l indicando ligação tecidual adicional. A porcentagem de ligação proteica da hidroclorotiazida no plasma é de 64% e seu volume aparente de distribuição é de 0,8 ± 0,3 l/kg. Biotransformação e eliminação: Após administração intravenosa ou oral de telmisartana marcada com C14, a maior parte da dose de telmisartana administrada (>97%) foi eliminada nas fezes via excreção biliar. Encontraramse somente ínfimas quantidades na urina. A telmisartana é metabolizada por conjugação para a forma farmacologicamente inativa acilglucuronídio. O glucuronídeo do composto de origem foi o único metabólito identificado em humanos. Após dose única de telmisartana marcada com C14, o glucuronídeo representa aproximadamente 11% da radioatividade medida no plasma. As isoenzimas do citocromo P450 não estão envolvidas no metabolismo de telmisartana. A depuração plasmática total de telmisartana após administração oral é >1500 ml/min. A meia-vida de eliminação terminal foi >20 horas.
A hidroclorotiazida não é metabolizada em humanos e é excretada quase totalmente na forma inalterada pela urina. Cerca de 60% da dose oral é eliminada como droga inalterada dentro de 48 horas. A depuração renal é cerca de 250 a 300 ml/min. A meia-vida de eliminação terminal de hidroclorotiazida situa-se entre 10 e 15 horas. Pacientes idosos: A farmacocinética da telmisartana não difere entre pacientes idosos e aqueles com menos de 65 anos de idade. Sexo: As concentrações plasmáticas da telmisartana são geralmente 2 a 3 vezes maiores em mulheres do que em homens. Contudo, nos estudos clínicos, não ocorreram aumentos significativos na resposta de pressão sangüínea ou na incidência de hipotensão ortostática em mulheres. Não são necessários ajustes de doses. Houve uma tendência, sem relevância clínica, das concentrações plasmáticas de hidroclorotiazida serem maiores em mulheres do que em homens. Disfunção renal: A excreção renal não contribui na depuração da telmisartana. Baseada na limitada experiência com pacientes portadores de deficiência renal leve a moderada (depuração de creatinina de 30 a 60 ml/min, média de aproximadamente 50 ml/min), não são necessários ajustes de doses em pacientes com diminuição da função renal.
A telmisartana não é removida do sangue por hemodiálise. Em pacientes com função renal prejudicada, a taxa de eliminação de hidroclorotiazida é reduzida. Num estudo típico realizado em pacientes com depuração média de creatinina de 90 ml/min, a meia-vida de eliminação da hidroclorotiazida aumentou. Em pacientes funcionalmente anéfricos, a meia-vida de eliminação é de cerca de 34 horas. Disfunção hepática: Em estudos farmacocinéticos em pacientes com insuficiência hepática, verificou-se um aumento na biodisponibilidade absoluta de até quase 100%. A meia-vida de eliminação não se alterou em pacientes com insuficiência hepática.