Advertências agrylin

ADVERTÊNCIAS:
Sistema cardiovascular:
AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) deve ser usado com precaução em pacientes com suspeita ou conhecimento de doenças cardiovasculares e somente se os benefícios potenciais do tratamento superarem os riscos potenciais. Tendo em vista os efeitos inotrópicos e cronotrópico positivos e os efeitos colaterais da anagrelida, é recomendado para todos os pacientes, um exame cardiovascular no pré-tratamento e monitoração dos efeitos cardiovasculares durante o tratamento, e realizar outras investigações se necessárias.
Em humanos, doses terapêuticas de anagrelida podem causar efeitos cardiovasculares, incluindo vasodilatação, taquicardia, palpitações e insuficiência cardíaca congestiva.
Anagrelida demonstrou aumento no ritmo cardíaco, devido aumento aparente do intervalo QTc em electrocardiograma de voluntários saudáveis. O impacto clínico deste efeito é desconhecido (vide Propriedades farmacodinâmicas).
Cuidados devem ser tomados ao usar anagrelida em pacientes com fatores de risco ou histórico de adquirir o intervalo QT prolongado, como a síndrome congênita do QT longo, e os medicamentos que podem prolongar o intervalo QT e hipocalemia.
Cuidados também devem ser tomados em populações com insuficiencia hepática ou utilizam inibidores do CYP1A2, pois pode apresentar elevação da concentração máxima plasmática (Cmax) de anagrelide ou de seu metabólito ativo, 3-hidroxi-anagrelide.

Sistema hepático:
Pacientes com disfunção hepática moderada demonstraram aumento de 8 vezes na exposição à anagrelida. O uso de anagrelida em pacientes com disfunção hepática severa não foi estudada.
Antes de iniciar o tratamento com anagrelida, os riscos potenciais e os benefícios da terapia em pacientes com disfunção hepática leve devem ser avaliados. Não é recomendado em pacientes com transaminases elevadas (> 5 vezes o limite superior do normal).
A terapia requerer acompanhamento clínico dos pacientes, incluindo contagem total das células sanguíneas (contagem de hemoglobina, glóbulos brancos e plaquetas), e teste da função renal (creatinina e uréia). Como foram reportados na vigilância pós- marketing casos de hepatite, é recomendado testes da função hepática (SGPT e SGOT) antes de iniciar o tratamento com anagrelida e testes regulares durante o tratamento.

Doenças pulmonares intersticiais:
Doenças pulmonares intersticiais (incluindo alveolite alérgica, pneumonia eosinofílica e pneumonia intersticial), estão associadas ao uso de anagrelida, conforme relatórios de pós-marketing. A maior parte dos casos apresentam dispnéia progressiva com infiltrações pulmonares. O tempo de latência variou de 1 semana a vários anos depois de iniciado o uso da anagrelida. Na maioria dos casos, os sintomas melhoram após a interrupção do uso de anagrelida (vide “Reações adversas”).

Gravidez – Categoria C
“Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.”

PRECAUÇÕES:
“Este medicamento contém LACTOSE.”
Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiente a lactase Lapp ou má absorção de glicose- galactose não devem fazer uso deste medicamento.

Interrupção do tratamento com AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida):
Geralmente, a interrupção do tratamento é seguida pelo aumento da contagem de plaquetas. Após a interrupção súbita da terapia, o aumento na contagem de plaquetas pode ser observado dentro de quatro dias.

Testes laboratoriais:
O tratamento com AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) requer supervisão médica, como:
Contagem sanguínea (hemoglobina, leucócitos e plaquetas), função hepática (SGOT, SGPT), função renal (creatinina sérica e uréia) e eletrólitos (potássio, magnésio e cálcio).
Em 9 pacientes que receberam uma dose única de 5 mg de anagrelida, a pressão arterial em pé caíram em média de 22/15 mmHg, geralmente acompanhada de tonturas. Alterações mínimas na pressão sanguínea foram observados somente depois de uma dose de 2 mg.

Carcinogênese, mutagênese e danos sobre a fertilidade:
Em dois anos de estudo de carcinogenicidade em ratas houve uma maior incidência de adenocarcinoma uterino, em relação aos controles, em ratas que receberam 30 mg/kg/dia (pelo menos 174 vezes exposição humana AUC após uma dose de 1 mg duas vezes por dia). Adrenal feocromocitoma foram aumentados em relação aos controles do sexo masculino que receberam 3 mg/kg/dia e acima, e nas ratas que receberam 10 mg/kg/dia e acima (mínimo, 10 e 18 vezes, respectivamente, exposição humana AUC após uma dose, 1 mg duas vezes ao dia).
A anagrelida não foi genotóxica nos seguintes modelos experimentais: teste Ames, teste de mutação em célula de linfoma de camundongo (L5178Y, TK +/-), teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos e teste de micronúcleo em camundongos. Doses de anagrelida acima de 240 mg/kg/dia (1.440 mg/m2/dia, 195 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corpórea) não tiveram nenhum efeito sobre a fertilidade e a reprodução em ratos. Entretanto, em ratas, doses orais de 60 mg/kg/dia (360 mg/m2/dia, 49 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corpórea) ou maiores, apresentaram interrupção na implantação quando administradas no início da gravidez e retardam ou bloquearam o trabalho de parto quando administrados no final da gravidez.

Gravidez:
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
I. Efeitos teratogênicos
Foram realizados estudos teratogênicos em ratas grávidas com doses orais de até 900 mg/kg/dia (5.400 mg/m2/dia, 730 vezes a dose máxima humana recomendada com base na área da superfície corpórea) e em coelhas grávidas com doses orais de até 20 mg/kg/dia (240 mg/m2/dia, 32 vezes a dose máxima humana recomendada com base na área da superfície corpórea), revelaram pouca evidência de infertilidade ou danos para o feto devido à anagrelida.
II. Efeitos não-teratogênicos
Os estudos de fertilidade e desempenho de reprodução realizados em ratas revelaram que o cloridrato de anagrelida, em doses orais de 60 mg/kg/dia (360 mg/m2/dia, 49 vezes a dose máxima humana recomendada com base na área da superfície corpórea) ou maiores, apresentavam interrupção da implantação, exercendo efeito adverso sobre a sobrevida do embrião/feto.
Os estudos perinatais e pós-natais realizados em ratas revelaram que o cloridrato de anagrelida, em doses de 60 mg/kg/dia (360 mg/m2/dia, 49 vezes a dose máxima humana recomendada com base na área da superfície corpórea) ou maiores, causaram retardo ou bloqueio do trabalho de processo de parto, morte das parturientes durante o parto e de seus fetos totalmente desenvolvidos, e mortalidade aumentada dos neonatos.
Porém, não existem estudos adequados e bem controlados com cloridrato de anagrelida em mulheres grávidas, porque estudos de reprodução animal não são preditivos de resposta humana.
Cloridrato de anagrelida deve ser utilizado durante a gravidez somente se realmente necessário.
Toxicologia não clínica:
Em 2 anos de estudo em ratos machos e fêmeas tratados com anagrelida, houve um significativo aumento em lesões não neoplásicas que foram observadas na supra-renal (hiperplasia medular), coração (hipertrofia miocárdica e câmara distensão), rim (hidronefrose, dilatação tubular e hiperplasia urotelial) e osso (enostose do fêmur). Efeitos vasculares foram observados nos tecidos do pâncreas (arterite/periarterite, proliferação intimal e hipertrofia medial), rim (arterite/periarterite, proliferação intimal e hipertrofia medial), nervo ciático (mineralização da parede vascular), e testículos (infarto vascular e atrofia tubular) em ratos machos tratados com anagrelida.
Cinco mulheres que engravidaram enquanto se encontravam sob tratamento com anagrelida, com doses de 1 a 4 mg/dia, interromperam o tratamento tão logo foi percebida a gravidez. Todas apresentaram partos normais de bebês saudáveis.
Não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O cloridrato de anagrelida deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar os riscos potenciais para o feto.
AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) não é recomendado para mulheres grávidas ou que possam engravidar. Caso seja usado na gravidez, ou a paciente venha a engravidar durante o tratamento, estas devem ser informadas sobre os riscos potenciais para o feto. As mulheres em idade fértil fazendo uso de anagrelida devem ser instruídas quanto a não engravidarem e que devem utilizar métodos contraceptivos eficazes enquanto estiverem em tratamento com AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida). O cloridrato de anagrelida pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas.

Lactação:
Não se tem conhecimento se esta droga é excretada no leite humano. Em vista de muitos medicamentos serem excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas sérias do cloridrato de anagrelida para os lactentes, deve ser tomada a decisão da interrupção da lactação ou a descontinuação do tratamento, levando em conta a importância para a mãe.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco:
Uso pediátrico:
Distúrbios mieloproliferativos não são comuns em pacientes pediátricos e dados limitados foram disponibilizados para esta população. Um estudo aberto de segurança e um estudo farmacocinético e/ou farmacodinâmico (vide “Características farmacológicas”) foram conduzidos em 17 pacientes pediátricos com faixa etária entre 7 e 14 anos (8 pacientes ente 7-11 anos e 9 pacientes entre 11-14 anos, idade média de 11 anos, 8 do sexo masculino e 9 do sexo feminino) com trombocitemia secundária (TE) comparados com 18 pacientes adultos (idade média de 63 anos, 9 do sexo masculino e 9 do sexo feminino). Antes de entrar no estudo, 16 dos 17 pacientes pediátricos e 13 dos 18 pacientes adultos já haviam recebido o tratamento com anagrelida durante 2 anos em média. No início, a dose média diária, determinada pela revisão retrospectiva dos registros individuais, para pacientes pediátricos e adultos com TE que receberam anagrelida antes de entrar no estudo foi de 1 mg para cada um dos três grupos (7-11 anos, 11-14 anos e pacientes adultos).
A dose inicial para os pacientes envolvidos no estudo foi de 0,5 mg uma vez ao dia. Na conclusão do estudo, a dose média total de manutenção foi similar em todos os grupos, média de 1,75 mg para pacientes com idade de 7-11 anos, 2 mg para pacientes com idade de 11-14 anos e 1,5 mg para pacientes adultos. O estudo avaliou o perfil farmacocinético e farmacodinâmico da anagrelida, incluindo a contagem plaquetária (vide “Características farmacológicas”). A frequência dos efeitos adversos observados em pacientes pediátricos foi similar à observada em pacientes adultos. Os efeitos adversos mais comuns observados em pacientes pediátricos foram: febre, epistaxe, dor de cabeça e fadiga durante os 3 meses de estudo com o tratamento com anagrelida. Os eventos adversos que foram relatados nestes pacientes pediátricos antes do estudo e foram considerados como relacionados ao tratamento com anagrelida, baseados em revisão anteriores foram: palpitações, dor de cabeça, náusea, vômito, dor abdominal, dores nas costas, anorexia, fadiga e câimbras musculares. Foram observados em alguns pacientes episódios de aumento da pulsação e diminuição da pressão arterial sistólica ou diastólica além das médias normais de ausência dos sintomas clínicos.
Os eventos adversos relatados foram consistentes com o perfil farmacológico conhecido da anagrelida e da doença. Não houve nenhuma diferença com os tipos de eventos adversos observada com os pacientes pediátricos quando comparados com os pacientes adultos. Nenhuma diferença total com relação a dose e a segurança foram observadas entre pacientes pediátricos e pacientes adultos. Em outro estudo aberto, a anagrelida foi usada com sucesso em 12 pacientes pediátricos (faixa etária de 6,8 a 17,4 anos; 6 do sexo masculino e 6 do sexo feminino), incluindo 8 pacientes com TE, 2 pacientes com LMC, 1 paciente com PV e 1 paciente com ODMP. Os pacientes iniciaram a terapia com 0,5 mg quatro vezes ao dia até a dose máxima diária de 10 mg. A duração média de tratamento foi de 18,1 meses com faixa de 3,1 a 92 meses. Três pacientes receberam tratamento durante mais de três anos. Outros eventos adversos reportados em relatos espontâneos e revisões de literatura incluem anemia, fotossensitividade cutânea e contagem de leucócitos elevada.
Uso em idosos:
Do número total de pacientes envolvidos nos estudos clínicos com AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) 42,1% tinham 65 anos ou mais, enquanto 14,9% tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença total na segurança e eficácia foi observada em pacientes idosos ou mais jovens e em outras experiências clínicas relatadas não foi identificada nenhuma diferença entre pacientes idosos ou jovens, porém, alguns pacientes idosos podem ter uma sensibilidade maior.

Conduzir ou utilizar máquinas:
Não foi realizado nenhum estudo referente à habilidade de conduzir ou utilizar máquinas.
Em desenvolvimentos clínicos, foram relatados casos de tontura em paciente tomando AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida). Os pacientes foram advertidos a não conduzir ou utilizar máquinas se sentisse tontura durante o tratamento.