Características farmacológicas promixin

PROMIXIN é um antibiótico estéril que quando reconstituído é adequado ao uso inalatório ou intravenoso.

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
O colistimetato de sódio é um antibiótico do grupo das polimixinas (também conhecido como Polimixina E), derivado de Bacillus polymixa var. colistinus. É um polipeptídeo e é ativo contra diversas cepas aeróbicas Gram-negativas.
Os antibióticos da classe das polimixinas são agentes de superfície e agem através da adesão à membrana celular da bactéria, o que altera sua permeabilidade e provoca a morte bacteriana. As polimixinas são agentes bactericidas eficazes contra diversas bactérias Gram-negativas com uma membrana externa hidrofóbica.

OS PONTOS DE INFLEXÃO PARA RESISTÊNCIA E SUSCEPTIBILIDADE SÃO:
Susceptível (S) < 4 mg/L Resistente (R) > 8 mg/L
O colistimetato de sódio possui atividade bactericida contra os seguintes bacilos anaeróbios gram-negativos: Acinetobacter sp. Citrobacter sp., Enterobacter sp., Eschirichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella sp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella sp. e Shigella sp.
Os Gram-negativos aeróbios resistentes ao colistimetato de sódio incluem: Brucella sp., Burkholderia cepacia e espécies relacionadas, Neisseria sp., Providencia sp., Serratia sp., Proteus mirabilis e os anaeróbios incluem o Bactroides fragilis.

RESISTÊNCIA
USO INTRAVENOSO
A resistência do colistimetato de sódio por Pseudomonas aeruginosa parece ser rara. No entanto, estudos in vitro com Salmonella e E. coli mostraram que a resistência pode ocorrer com a modificação da parede celular lipopolissacarídea dos grupos fosfato. A modificação é alcançada pela substituição dos grupos de fosfato com etanolamina ou aminoarabinose. Proteus mirabilis,
Burkholderia cepacia e outros naturalmente resistentes às bactérias Gram-negativas, mostram substituição completa de seus lipopolissacarídeos.

USO INALATÓRIO
O colistimetato de sódio adquiriu resistência ao Pseudomonas aeruginosa mucóide em aproximadamente 3%. Testes de susceptibilidade devem ser realizados em pacientes que são tratados a longo prazo.

RESISTÊNCIA CRUZADA
As polimixinas, incluindo o colistimetato de sódio, possuem um mecanismo de ação diferente ao comparar com outros antibióticos e há evidências que demonstram que bactérias Gram-negativas resistentes a outros antibióticos podem ser sensíveis ao colistimetato de sódio. A resistência às polimixinas não é cruzada com outros grupos de antibióticos.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
VIA INALATÓRIA

ABSORÇÃO APÓS NEBULIZAÇÃO
Absorção gastrintestinal é negligível uma vez que a ingestão do colistimetato de sódio depositado na nasofaringe não é considerada ao se avaliar um efeito sistêmico. A absorção após administração pulmonar parece ser variável e estudos clínicos demonstram que as concentrações podem variar de indetectável até a faixa que raramente excede 4 mg/L (50.000 UI/L) comparativamente com as concentrações de 10-20 mg/L (aproximadamente 125.000 – 250.000 UI/L) após administração intravenosa. A absorção após administração pulmonar é influenciada pelo sistema de nebulização, tamanho da gotícula do aerossol e o estado patológico do pulmão. Um estudo em pacientes de fibrose cística demonstrou que o colistimetato de sódio era indetectável na urina após a inalação de 1.000.000 UI duas vezes ao dia por três meses. Isto ocorre apesar do fato de a eliminação ocorrer primariamente por via urinária.

DISTRIBUIÇÃO
O colistimetato de sódio apresenta um baixo nível de ligação às proteínas plasmáticas. Os antibióticos da classe das polimixinas permanecem no tecido muscular, fígado, rins coração e cérebro.

FARMACOCINÉTICA
A tabela abaixo mostra os níveis séricos e a farmacocinética de 5 pacientes que receberam colistimetato de sódio inalado:
O volume de distribuição foi calculado como 0,09 L/Kg em um estudo único em pacientes com fibrose cística.

BIOTRANSFORMAÇÃO
O colistimetato de sódio converte-se em sua base in vivo.

ELIMINAÇÃO
Não há informação referente à eliminação do colistimetato de sódio após nebulização.

VIA INTRAVENOSA
A figura abaixo mostra o comportamento farmacocinético do colistimetato de sódio após administração parenteral:
O colistimetato de sódio mostra um baixo nível de proteína. Antibióticos da classe das polimixinas são conhecidos por persistir no tecido muscular, fígado, rim, coração e cérebro.

DISTRIBUIÇÃO
Em um estudo onde pacientes de fibrose cística receberam 5 a 7 mg/Kg/dia em doses divididas administradas como infusão IV, a
Cmax foi de 21,4 ± 5mg/L e a Cmin a 8 horas foi de 2,8 ± 1,8 mg/L.
A Cmax no stady-state foi de 23 ± 6 mg/L e a Cmin a 8 horas foi de 4,5 ± 4mg/L.
Em outro estudo onde pacientes de fibrose cística receberam 2.000.000 UI a cada 8 horas por 12 dias, a Cmax foi de 12,9 mg/L (5,7 – 29,6 mg/L).
Em voluntários sadios recebendo 150 mg (aproximadamente 2.000.000 UI) por injeção em bolus, os níveis séricos de pico foram observados após 10 minutos.
O volume de distribuição foi calculado a 0,09 L / Kg em um único estudo em pacientes com fibrose cística.

BIOTRANSFORMAÇÃO
O colistimetato de sódio converte-se em sua base in vivo.
Aproximadamente 80% da dose parenteral é recuperada inalterada na urina. Não há excreção biliar e qualquer droga remanescente é inativada nos tecidos.

ELIMINAÇÃO
Após administração IV, a excreção é primariamente renal com 40% de uma dose parenteral recuperada na urina em 8 horas e cerca de 80% em 24 horas. A dose deve ser reduzida em casos de pacientes com comprometimento renal de modo a prevenir acumulação. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1,5 horas após administração IV para adultos sadios. Isto é comparável com uma meia-vida de eliminação de 3,4 ± 1,4 horas quando pacientes de fibrose cística receberam uma infusão única de 30 minutos via IV.
A cinética do colistimetato de sódio parece similar em todos os grupos de pacientes onde a função renal esteja normal.

DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA
Os estudos em animais são insuficientes para determinar os efeitos sobre a reprodução.
Dados sobre a genotoxicidade e potencial são limitados e não possui dados de carcinogenicidade do colistimetato de sódio. O colistimetato de sódio foi apresentado para induzir aberrações cromossômicas em linfócitos humanos, in vitro. Este efeito pode estar relacionado a uma redução do índice mitótico, que também foi observado.