Características farmacológicas reopro

Descrição: o abciximabe, REOPRO, é o fragmento Fab do anticorpo monoclonal murino- humano 7E3 quimérico. O abciximabe liga-se ao receptor glicoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) das plaquetas humanas e inibe a agregação plaquetária.
O anticorpo 7E3 quimérico é produzido por perfusão contínua em cultura de células de mamífero. O fragmento Fab 47.615 daltons é purificado a partir do sobrenadante da cultura de células, através de uma série de fases envolvendo inativação viral específica, procedimentos de extração e digestão com papaína e cromatografia por coluna.

Farmacologia clínica
Mecanismo de Ação: o abciximabe liga-se ao receptor glicoproteína GPIIb/IIIa plaquetário, que é um membro da família integrinas (receptores de adesão) e o principal receptor de superfície da plaqueta envolvido na agregação plaquetária. O abciximabe inibe a agregação plaquetária evitando a ligação do fibrinogênio, fator von Willebrand e outras moléculas de adesão ao receptor GPIIb/IIIa de plaquetas ativadas. O abciximabe também se liga ao receptor
vitronectina ( v 3) encontrado nas plaquetas e nas células endoteliais. Os receptores de vitronectina são mediadores das propriedades pró-coagulantes das plaquetas e das propriedades proliferativas nas células das paredes dos vasos e dos músculos lisos. Devido a esta dupla especificidade, abciximabe bloqueia a geração de trombina após a ativação das plaquetas mais eficientemente, em comparação com um inibidor do GPIIb/IIIa administrado isoladamente. Acredita-se que o mecanismo de ação envolve o bloqueio espacial ou conformacional do acesso de grandes moléculas ao receptor, ao invés de interagir diretamente com o RGD (sequência arginina-glicina-ácido aspártico) do local de ligação do GPIIb/IIIa.

Farmacologia pré-clínica: foi observada inibição máxima da agregação plaquetária in vivo quando 80% dos receptores GPIIb/IIIa estavam bloqueados pelo abciximabe. Em primatas, o abciximabe em bolus de 0,25 mg/Kg alcançou geralmente um bloqueio de pelo menos 80% dos receptores de plaquetas e inibiu totalmente a agregação plaquetária. A inibição da função plaquetária foi temporária após uma dose em bolus, porém o bloqueio do receptor pode ser mantido em 80% por infusão intravenosa contínua. Os efeitos inibitórios do abciximabe foram diminuídos substancialmente pela transfusão de plaquetas em macacos. A eficácia antitrombótica de anticorpos protótipos [Fab 7E3 murino e F(ab’)2] e abciximabe, foi avaliada em modelos de trombose em artéria coronária, carótida e femoral de cão, macaco e bugio. Doses
da versão murina de 7E3 ou de abciximabe suficiente para produzir um alto grau ( 80%) de bloqueio no receptor GPIIb/IIIa, preveniu a trombose aguda e produziu taxas mais baixas de trombose quando comparada com ácido acetilsalicílico e/ou heparina.
Farmacocinética: após a administração de bolus intravenoso, a concentração de abciximabe livre no plasma diminui rapidamente com uma meia-vida inicial inferior a 10 minutos e uma meia-vida de segunda fase de cerca de 30 minutos, provavelmente relacionada à rápida ligação aos receptores plaquetários GPIIb/IIIa. A função plaquetária geralmente se recupera em 48 horas, apesar do abciximabe permanecer na circulação por até 15 dias ou mais ligado à plaqueta. A administração intravenosa de um bolus com uma dose de 0,25 mg/Kg de abciximabe, seguida por infusão contínua de 10 mcg/min (ou um ajuste da infusão pelo peso de 0,125 mcg/Kg/min, a uma taxa máxima de 10 mcg/min) proporciona concentrações plasmáticas livres relativamente constantes durante toda a infusão. No término do período de infusão, as concentrações plasmáticas livres caem rapidamente por aproximadamente 6 horas e daí por diante declinam em uma velocidade mais baixa.

Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: agentes antitrombóticos, inibidores da agregação plaquetária, excluindo heparina.
Em um estudo clínico de Fase I, a administração intravenosa em humanos de doses únicas em bolus de 0,15 a 0,30 mg/Kg de abciximabe, produziu rápida inibição dose dependente da função plaquetária, medida pela agregação plaquetária in vitro da resposta à adenosina difosfato (ADP) ou pelo prolongamento do tempo de sangramento. Nas duas doses mais altas (0,25 e 0,30 mg/Kg) em 2 horas após a injeção, mais de 80% dos receptores GPIIb/IIIa foram bloqueados e a agregação plaquetária em resposta a 20 mcM de ADP foi quase abolida. Dados publicados mostraram que os níveis de inibição de plaquetas foram estabilizados dentro de 10 minutos da administração. Em estudo clínico Fase I, o tempo de sangramento médio aumentou para mais de 30 minutos em ambas as doses quando comparado com um valor inicial de aproximadamente 5 minutos. O bloqueio de 80% dos receptores foi selecionado como um alvo para a eficácia farmacológica, porque em modelos animais com estenose coronária grave, demonstrou-se que a inibição plaquetária, associada com este grau de bloqueio, previne trombose plaquetária.
A administração intravenosa em humanos de uma dose única em bolus de 0,25 mg/Kg seguida por uma infusão contínua de 10 mcg/min por períodos de 12 a 96 horas manteve alto grau de bloqueio do receptor GPIIb/IIIa ( 80%) e inibição da função plaquetária (agregação plaquetária in vitro em resposta a 20 mcM de ADP menor do que 20% do valor basal e tempo de sangramento maior do que 30 minutos) durante a infusão na maior parte dos pacientes. Resultados similares foram obtidos quando a dose de infusão ajustada ao peso (0,125 mcg/Kg/min, a uma taxa máxima de 10 mcg/min) foi utilizada em pacientes com peso 80 Kg. Os resultados em pacientes que receberam o bolus de 0,25 mg/Kg seguido por uma infusão de 5 mcg/min por 24 horas, mostraram um bloqueio do receptor como também inibição na agregação plaquetária semelhantes ao inicial, porém a resposta não foi mantida durante todo o período de infusão. Embora baixos níveis de receptores GPIIb/IIIa bloqueados estejam presentes por mais de 10 dias após o término da infusão, a função plaquetária retorna gradualmente ao normal, no período de 24 a 48 horas.