Características farmacológicas simdax

Descrição:
A levosimendana é um agente inotrópico com mecanismo de ação único. A levosimendana é um agente sensibilizador de cálcio, que aumenta a contratilidade cardíaca pela intensificação da sensibilidade do miocárdio ao cálcio. Como resultado, a levosimendana produz efeitos inotrópicos positivos que são independentes dos receptores beta ou AMP-cíclico. A levosimendana tem também um efeito vasodilatador, através da abertura dos canais de potássio sensíveis a ATP na musculatura lisa vascular, o que resulta no relaxamento da musculatura lisa.
A combinação das ações inotrópica e vasodilatadora resulta em uma maior força contrátil com redução na pré-carga e pós-carga miocárdica.
A levosimendana é quimicamente denominada (-)-(R)-[[4-(1,4,5,6,-tetraidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]hidrazono]-propanodinitrila. É um pó amarelo a amarelo-acastanhado com peso molecular de 280,3, e fórmula empírica C14H12N6O. Levosimendana é um composto moderadamente lipofílico. A solubilidade em água destilada é 0,04 mg/mL, em etanol 7,8 mg/mL e em tampão fosfato pH 8 (67 mM) 0,9 mg/mL.

Farmacodinâmica
A levosimendana intensifica a sensibilidade das proteínas contráteis ao cálcio através da ligação com a troponina C cardíaca, de modo dependente do cálcio.
A levosimendana melhora a força de contração, mas não prejudica o relaxamento ventricular. Além disso, a levosimendana abre os canais de potássio sensíveis ao ATP no músculo liso vascular, induzindo assim à vasodilatação de vasos arteriais sistêmicos e coronarianos, bem como de vasos de capacitância venosa sistêmica. A levosimendana mostrou ser um inibidor seletivo da fosfodiesterase III in vitro. Não está clara a relevância deste fato nas concentrações terapêuticas. Em pacientes com insuficiência cardíaca, as ações vasodilatadoras e inotrópicas positivas cálcio-dependentes da levosimendana resultam numa maior força contrátil e redução na pré-carga e pós-carga, sem afetar adversamente a função diastólica. A levosimendana ativa o miocárdio atordoado (stunned) em pacientes após angioplastia coronária transluminal percutânea ou trombólise.
Estudos hemodinâmicos em voluntários sadios e em pacientes com insuficiência cardíaca estável e instável demonstraram um efeito dose- dependente de levosimendana administrada via intravenosa como dose de ataque (3 a 24 µg/kg) e infusão contínua (0,05 a 0,2 µg/kg/min). Comparado com placebo, levosimendana aumenta o débito cardíaco, o volume sistólico, a fração de ejeção e a frequência cardíaca e reduz a pressão sistólica e diastólica sanguínea, pressão capilar pulmonar, pressão atrial direita e resistência vascular periférica.
A infusão de SIMDAX® (levosimendana) aumenta o fluxo sanguíneo coronário em pacientes que estão se recuperando de cirurgia coronária e melhora a perfusão miocárdica em pacientes com insuficiência cardíaca. Estes benefícios são alcançados sem aumento significativo no consumo de oxigênio do miocárdio. O tratamento com a infusão de levosimendana diminui significativamente os níveis circulantes de endotelina-1 em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva. Não aumenta os níveis plasmáticos de catecolaminas nos índices de infusão recomendados.
Como o medicamento é administrado por via intravenosa, é esperado que sua ação se inicie imediatamente após a administração.

Farmacocinética
Gerais: a farmacocinética da levosimendana é linear na faixa terapêutica de
0,05 a 0,2 g/kg/min.

Distribuição: o volume de distribuição da levosimendana (VSS) é de aproximadamente 0,2 L/kg. A levosimendana liga-se de 97% a 98% às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Para os metabólitos OR– 1855 e OR-1896, os valores médios de ligação à proteína são de 39% e 42%, respectivamente.

Metabolismo: grande parte da levosimendana é metabolizada por conjugação. Aproximadamente 5% da dose é metabolizada no intestino por redução a aminofenilpiridazinona (OR-1855), que, após a reabsorção pela circulação sistêmica, é metabolizada no plasma pela N-acetiltransferase no metabólito ativo OR-1896. O nível de acetilação é geneticamente determinado. Em acetiladores rápidos, as concentrações do metabólito OR-1896 são ligeiramente mais elevadas do que em acetiladores mais lentos. Entretanto, isto não tem implicações para o efeito hemodinâmico clínico nas doses recomendadas.
Na circulação sistêmica os únicos metabólitos significativos detectáveis após a administração de levosimendana são OR-1855 e OR-1896. Estes metabólitos in vivo atingem o equilíbrio, como resultado da acetilação e desacetilação das vias metabólicas, que são regidas pela N-acetiltransferase-2, uma enzima polimórfica. Em uma acetilação lenta, o metabólito OR-1855 predomina, enquanto na acetilação rápida o metabólito OR-1896 predomina. A soma da exposição aos dois metabólitos é similar entre acetiladores lentos e rápidos, e não há nenhuma diferença nos efeitos hemodinâmicos entre os dois grupos. Os efeitos hemodinâmicos prolongados (com duração de até 7-9 dias após a descontinuação da infusão de levosimendana por 24 horas) são atribuídos a estes metabólitos.
Estudos in vitro demonstraram que a levosimendana, OR-1855 ou OR-1896não inibem CYP1A2, 2A6, 2C19, 2E1 nem 3A4 nas concentrações alcançadas pela dosagem recomendada. Além disso, a levosimendana não inibe a
CYP1A1 e nem OR-1855 ou OR-1896 inibe CYP2C9. Os resultados dos estudos de interação medicamentosa em seres humanos com varfarina, felodipina e itraconazol confirmaram que a levosimendana não inibe CYP3A nem CYP2C9, e o metabolismo da levosimendana não é afetado por inibidores da CYP3A.

Eliminação e excreção: a depuração é de cerca de 3,0 mL/min/kg e a meia- vida é de cerca de 1 hora. 54% da dose é excretada na urina e 44% nas fezes. Mais de 95% da dose é excretada em uma semana. Quantidades desprezíveis (menos do que 0,05% da dose) são excretadas como levosimendana inalterada na urina. Os metabólitos circulantes OR-1855 e OR-1896 são formados e eliminados lentamente, com meias-vidas de cerca de 75-80 horas. Os picos de concentrações plasmáticas para OR-1855 e OR-1896 são alcançados aproximadamente 48 horas após o término da infusão. Nos metabólitos ativos da levosimendana, OR-1855 e OR-1896, submetidos à conjugação ou filtração renal, são excretados predominantemente na urina.

Populações Especiais:
Crianças: a levosimendana não deve ser administrada a crianças e adolescentes, pois há estudos muito limitados de administração em pacientes com idade abaixo de 18 anos. Dados limitados indicam que a farmacocinética da levosimendana após uma dose única em crianças (idades de 3 meses a 6 anos) é semelhante à do adulto. A farmacocinética dos metabólitos ativos não foi investigada em crianças.

Insuficiência Renal: a farmacocinética da levosimendana foi estudada em pacientes com graus variados de insuficiência renal que não tiveram parada cardíaca.
A exposição à levosimendana foi semelhante entre pacientes com insuficiência renal leve a moderada e pacientes submetidos à hemodiálise, enquanto que em pacientes com insuficiência renal grave, esta exposição pode ser ligeiramente inferior.
Em comparação com indivíduos saudáveis, a fração livre da levosimendana pareceu ser ligeiramente aumentada, e as AUCs dos metabólitos (OR-1855 e
OR-1896) foram de até 170% superiores em indivíduos com insuficiência renal grave e pacientes em hemodiálise. É esperado que os efeitos da insuficiência renal leve a moderada na farmacocinética dos metabólitos OR-1855 e OR-1896sejam inferiores aos efeitos da insuficiência renal grave.
A levosimendana não é dialisável. Enquanto os metabólitos OR-1855 e OR- 1896 são dialisáveis, os clearances das diálises são baixos (cerca de 8-23mL/min) e o efeito de uma sessão de diálise de 4 horas na exposição a estes metabólitos geralmente é pequeno.

Insuficiência Hepática: nenhuma diferença na farmacocinética ou na ligação às proteínas de levosimendana foi encontrada em indivíduos com cirrose leve ou moderada, quando comparados com indivíduos saudáveis. A farmacocinética da levosimendana, OR-1855 e OR-1896 são semelhantes entre indivíduos saudáveis e indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B), com exceção de que as meias-vidas de eliminação de OR-1855 e OR-1896 são ligeiramente mais prolongadas nos indivíduos com insuficiência hepática moderada.

Análise farmacocinética populacional: uma análise populacional não mostrou efeitos da idade, origem étnica ou sexo sobre a farmacocinética da levosimendana. Entretanto, a mesma análise revelou que o volume de distribuição e a depuração total dependem do peso.