Características farmacológicas sporanox

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação:
Estudos in vitro demonstraram que o itraconazol prejudica a síntese do ergosterol em células fúngicas. O ergosterol é um componente vital da membrana celular dos fungos. A inibição da sua síntese tem como última consequência um efeito antifúngico.

Efeitos farmacodinâmicos:
– Microbiologia
Sporanox® (itraconazol), um derivado triazólico, apresenta um amplo espectro de ação.
Para o itraconazol, foram estabelecidos pontos de corte apenas para Candida spp. de infecções micóticas superficiais (CLSI M27-A2, pontos de corte não foram estabelecidos pela metodologia EUCAST). Os pontos de corte pelo CLSI são os seguintes: sensível £ 0,125; sensível, dependente da dose 0,25-0,5 e resistente ³ 1 mcg/mL. A interpretação de pontos de corte não foi estabelecida para os fungos filamentosos.

Estudos in vitro£ 1mcg/mL. Estes incluem: demonstram que o itraconazol inibe o crescimento de um amplo espectro de fungos patogênicos aos seres humanos em concentrações geralmente

Dermatófitos (Trichophyton spp, Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); leveduras (Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp., Candida spp., incluindo C. albicans, C.tropicalis, C. parapsilosis e C. krusei); Aspergillus spp.; Histoplasma spp. incluindo H.capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei; e uma variedade de outras leveduras e fungos.

Candida krusei, Candida glabrata e Candida tropicalis são geralmente as espécies de Candida menos susceptíveis, sendo que algumas cepas isoladas demonstraram resistência inequívoca ao itraconazol in vitro.

Os principais tipos de fungos que não são inibidos pelo itraconazol são Zygomycetes (por exemplo, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp., e Scopulariopsis spp.

A resistência aos azois parece se desenvolver lentamente e, frequentemente, é o resultado de diversas mutações genéticas. Os mecanismos que foram descritos são superexpressão de ERG11, que codifica a enzima alvo 14alfa-desmetilase, mutações pontuais no ERG11 que levam à diminuição da afinidade do alvo e/ou superexpressão do transportador resultando em aumento do efluxo. Foi observada resistência cruzada entre os membros da classe dos azois entre as espécies de Candida, embora a resistência para um membro da classe não necessariamente confira resistência para outros azois. Foram relatadas cepas resistentes ao itraconazol de Aspergillus fumigatus.

Propriedades Farmacocinéticas
Características farmacocinéticas gerais:
Os picos de concentração plasmática do itraconazol são atingidos 2 a 5 horas após administração oral. Como consequência da farmacocinética não-linear, o itraconazol se acumula no plasma durante a administração de doses múltiplas. As concentrações no estado de equilíbrio são geralmente, atingidas em 15 dias, com valores de Cmáx de 0,5 mcg/mL, 1,1 mcg/mL e 2,0 mcg/mL que correspondem à administração oral de 100 mg uma vez ao dia, 200 mg uma vez ao dia e 200 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Em geral, a meia-vida terminal do itraconazol varia de 16 a 28 horas após a dose única e aumenta para 34 a 42 horas com a administração repetida. Uma vez terminado o tratamento, a concentração plasmática de itraconazol diminui para uma concentração quase indetectável em 7 a 14 dias, dependendo da dose e da duração do tratamento. Após a administração intravenosa, a depuração plasmática total média é de 278 mL/min. A depuração do itraconazol diminui em doses maiores devido à saturação do metabolismo hepático.

Absorção:
O itraconazol é rapidamente absorvido após a administração oral. Picos de concentração plasmática do medicamento inalterado são obtidos 2 a 5 horas após a administração de uma dose oral da cápsula. A biodisponibilidade oral absoluta observada de itraconazol aproximadamente 55% e é máxima quando as cápsulas são ingeridas imediatamente após uma refeição completa.
A absorção das cápsulas de itraconazol está reduzida em indivíduos com acidez gástrica reduzida, tais como aqueles que estão tomando medicamentos conhecidos como supressores da secreção do ácido gástrico (por exemplo, antagonistas de receptor H2, inibidores da bomba de prótons) ou indivíduos com acloridria causada por certas doenças. Nestes indivíduos, a absorção de itraconazol sob condições de jejum é aumentada quando Sporanox® é administrado com uma bebida ácida (como refrigerantes não-dietéticos a base de cola). Quando as cápsulas de Sporanox® são administradas em dose única de 200 mg em jejum, com refrigerante não-dietético a base de cola, após o pré-tratamento com ranitidina, um antagonista de receptor H2; a absorção de itraconazol foi comparável àquela observada quando Sporanox® cápsulas foi administrado isoladamente.
A exposição ao itraconazol é menor com a formulação em cápsula em comparação à solução oral, quando a mesma dose do medicamento é administrada.

Distribuição:
A maior parte do itraconazol disponível no plasma está ligada à proteína (99,8%), sendo a albumina a principal proteína de ligação (99,6% para o hidróxi-metabólito). Também há afinidade considerável por lipídios. Apenas 0,2% do itraconazol presente no plasma está na forma livre. O itraconazol está distribuído em um volume corpóreo aparentemente grande (>700L), sugerindo extensiva distribuição nos tecidos: as concentrações encontradas nos pulmões, rim, fígado, ossos, estômago, baço e músculos foram 2 a 3 vezes maiores do que as concentrações correspondentes no plasma e a captação pelos tecidos queratinosos, particularmente a pele, foi até quatro vezes maior. As concentrações no líquor são muito menores do que no plasma, mas foi demonstrada eficácia contra infecções presentes no líquor.

Metabolismo:
O itraconazol é extensivamente metabolizado no fígado, transformando-se em grande número de metabólitos. Como demonstrado nos estudos in vitro, a CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo do itraconazol. O principal metabólito é o hidróxi-itraconazol, que apresenta, in vitro, uma atividade antifúngica comparável à do itraconazol. As concentrações plasmáticas deste metabólito são aproximadamente duas vezes àquelas do itraconazol.

Excreção:
O itraconazol é excretado principalmente como metabólitos inativos na urina (35%) e nas fezes (54%) dentro de uma semana após a administração de uma dose de solução oral. A excreção renal do itraconazol e do metabólito ativo hidróxi-itraconazol representa menos de 1% de uma dose intravenosa. Com base em uma dose oral marcada radioativamente, a excreção fecal do medicamento inalterado varia de 3% a 18% da dose.
Como a redistribuição do itraconazol a partir dos tecidos queratinizados é aparentemente desprezível, a eliminação do itraconazol destes tecidos está relacionada à regeneração epidérmica. Ao contrário do plasma, a concentração na pele permanece por 2 a 4 semanas após o término de um tratamento de 4 semanas de duração e na queratina das unhas – onde o itraconazol pode ser detectado já com uma semana de tratamento – por, pelo menos, seis meses após o final de um tratamento de 3 meses.

População especial
Insuficiência hepática
O itraconazol é predominantemente metabolizado pelo fígado. Um estudo de farmacocinética foi conduzido em 6 indivíduos saudáveis e 12 pacientes com cirrose, que receberam uma dose única de 100 mg de itraconazol na forma de cápsula. Uma redução estatisticamente significante na Cmáx média (47%) e aumento de duas vezes na meia-vida de eliminação (37±17 horas versus 16±5 horas) do itraconazol foram observados em pacientes com cirrose comparado aos indivíduos saudáveis. No entanto, a exposição global ao itraconazol baseada na ASC (área sob a curva) foi similar em pacientes com cirrose e indivíduos saudáveis. Dados sobre o uso prolongado de itraconazol em pacientes com cirrose não estão disponíveis.

Insuficiência renal
Dados limitados estão disponíveis sobre o uso oral de itraconazol em pacientes com insuficiência renal. Um estudo de farmacocinética usando uma dose única de 200 mg de itraconazol (quatro cápsulas de 50 mg) foi conduzido em três grupos de pacientes com insuficiência renal (uremia: n=7; hemodiálise: n=7 e diálise peritoneal ambulatorial contínua: n=5). Em indivíduos urêmicos, com depuração média de creatinina de 13 mL/min x 1,73 m2, a exposição baseada na ASC foi ligeiramente reduzida em comparação aos parâmetros da população normal. Este estudo não demonstrou nenhum efeito significante da hemodiálise ou da diálise peritoneal ambulatorial contínua sobre a farmacocinética do itraconazol (Tmáx, Cmáx e ASC0-8h). Os perfis de concentração plasmática versus tempo mostraram ampla variação entre os indivíduos nos três grupos.Após uma dose intravenosa única, as meias-vidas terminais médias do itraconazol em pacientes com insuficiência renal leve (definida neste estudo como depuração de creatinina = 50-79 mL/min), moderada (definida neste estudo como depuração de creatinina = 20-49 mL/min) e grave (definida neste estudo como depuração de creatinina < 20 mL/min) foram semelhantes àquelas de indivíduos saudáveis (variação de média de 42-49 horas versus 48 horas em pacientes com comprometimento renal e indivíduos saudáveis, respectivamente). A exposição global ao itraconazol, baseada na ASC, diminuiu em aproximadamente 30% e 40% em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente, em comparação aos indivíduos com função renal normal.
Não há dados disponíveis em pacientes com comprometimento renal durante o uso de itraconazol a longo prazo. A diálise não tem efeito na meia-vida ou na depuração do itraconazol ou hidróxi-itraconazol.

População pediátrica
Estão disponíveis dados farmacocinéticos limitados o uso de itraconazol na população pediátrica. Estudos de farmacocinética clínica em crianças e adolescentes com idades entre 5 meses e 17 anos foram realizados com cápsulas de itraconazol, solução oral ou formulação intravenosa. Doses individuais com a cápsula e formulação em solução oral variaram de 1,5 a 12,5 mg/kg/dia, administradas uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. A formulação intravenosa foi administrada tanto como uma única infusão de 2,5 mg/kg, ou uma infusão de 2,5 mg/kg administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Para a mesma dose diária, a administração duas vezes ao dia em comparação à administraçãouma vez ao dia produziu pico e concentrações comparáveis à dose única diária em adultos. Não foi observada relação significativa entre a idade e a ASC de itraconazol e depuração corporal total, enquanto foram observadas fracas associações entre idade e volume de distribuição itraconazol, Cmáx e taxa de eliminação terminal. A depuração aparente de itraconazol e do volume de distribuição parece estar relacionada com o peso.