Um estudo de 24 semanas duplo-cego, randomizado, grupo paralelo, de dose fixa foi feito para avaliar a segurança, eficácia e tolerabilidade da nateglinida em combinação com metformina comparada com a metformina em monoterapia em indivíduos com diabetes mellitus não insulino-dependentes inadequadamente controlada com meformina e dieta. Pacientes do sexo masculino e feminino com 30 anos ou mais com diabetes mellitus Tipo 2 há pelo menos 6 meses, que receberam metformina em monoterapia por um período mínimo de 3 meses, nos quais a dose diária de metformina foi ≥ 1500 mg por no mínimo um mês antes da semana -4, foram incluídos. O estudo consistiu em um período de entrada (“run-in”)simples-cego de 4 semanas e de um período de tratamento de 24 semanas duplo-cego randomizado. Durante o período run-in, todos os pacientes receberam nateglinida placebo antes das três refeições principais e 1.000 mg de metformina duas vezes por dia (antes ou imediatamente após o café da manhã e jantar).
Todos os pacientes randomizados continuaram a receber metformina 1.000 mg duas vezes (antes ou imediatamente após o café da manhã e jantar) e, adicionalmente foram randomizados para receber nateglinida placebo (152 pacientes), 60 mg (155 pacientes) ou 120 mg (160 pacientes) antes das três refeições principais. O critério chave de inclusão para o período duplo-cego, randomizado foi uma HbA1C média das visitas das semanas -4 e -2 na faixa de 6,8-11,0%. Pacientes com glicemia plasmática de jejum (GPJ) > 15 mmol/L na semana -4 ou na semana -2 foram excluídos.
Os pacientes foram avaliados pela variação da HbA1C, glicemia de jejum, peso corporal e perfil lipídico iniciais. As variáveis de segurança foram os eventos adversos, a automonitorização da glicose sanguínea (AMGS) para hipoglicemia suspeita, sinais vitais, avaliações de ECG e avaliações laboratoriais (hematologia, química e exame de urina).
Reduções estatisticamente significativas na HbA1C e GPJ iniciais foram observadas em pacientes tratados com terapia combinada em comparação com metformina em monoterapia (veja Tabelas 1 e 2). Não foram observadas alterações significativas em nenhum dos grupos de tratamento para a mudança no peso corporal e perfil lipídico.
Tabela 1 – HbA1C (%) inicial e alterações ajustadas desde o início até o desfecho do estudo populacional (IDT)
| Grupo de Tratamento |
Início médio |
Alteração média |
Diferença de |
Bruto (valor de p) |
| Placebo/metformina | 8,24 (0,09) | 0,01 (0,08) | – | – |
| Nat 60 mg/metformina | 7,99 (0,09) | -0,35 (0,08) | -0,36 (-0,59, -0,13) | 0,003* |
| Nat 120 mg/metformina | 8,16 (0,08) | -0,58 (0,08) | -0,59 (-0,82, -0,36) | <0,001* |
Tabela 2 – GPJ (mmol/l) inicial e alterações ajustadas desde o início até o desfecho do estudo populacional (IDT)
| Grupo de Tratamento |
Início médio |
Alteração média |
Diferença de |
Bruto (valor de p) |
| Placebo/metformina | 10,07 (0,17) | 0,54 (0,18) | – | – |
| Nat 60 mg/metformina | 9,80 (0,17) | 0,02 (0,18) | -0,52 (-1,03 , -0,20) | 0,044 |
| Nat 120 mg/metformina | 9,86 (0,16) | -0,23 (0,18) | -0,77 (-1,27 , -0,27) | 0,003* |
*Estatisticamente significante no nível de 0,05 após o ajuste de Dunnett para comparações múltiplas Ajustados = mínimos quadrados médios
EP = erro padrão
IC = intervalo de confiança Nat = nateglinida
O estudo de 24 semanas, duplo-cego randomizado, grupo paralelo foi conduzido para avaliar prospectivamente a eficácia, segurança e tolerabilidade da nateglinida em monoterapia, metformina em monoterapia, nateglinida em combinação com metformina e placebo em indivíduos com diabetes mellitus não insulino-dependente inadequadamente controlada apenas com dieta. Paciente do sexo masculino e feminino com 30 anos ou mais com diabetes mellitus Tipo 2 há pelo menos 3 meses, que estava em dieta por 3 semanas antes da visita da semana -4 foram avaliados para a mudança no HbA1c inicial. Foi prescrito um comprimido de 120 mg de nateglinida antes do café da manhã, almoço e jantar. Foi prescrito metformina com ou imediatamente após o café da manhã (semana 1), com ou imediatamente após o café da manhã e jantar (semana 2) e com ou imediatamente após as três refeições (semana 3 em diante).
Alteração na glicemia plasmática de jejum (GPJ), peso corporal, qualidade de vida (QDV), perfil lipídico, glicemia pré e pós-Sustacal, insulina e C-peptídeo. Parâmetro primário de eficácia foi avaliado usando a intenção de tratar (IDT). O modelo ANCOVA, ajustando para o tratamento, inicial, centro, tratamento por centro e tratamento por interação inicial foi usado para analisar os desfechos primário e secundário.
505 pacientes completaram o estudo (135 com nateglinida + metformina, 133 com nateglinida, 132 com metformina e 105 com placebo). Alteração no HbA1C produziu no desfecho de nateglinida (-0,45%) e metformina (-0,78%) parece ser sinérgica, produzindo um decréscimo de 1,43% para a terapia combinada (veja Tabela 3).
Tabela 3 – Alterações no início em HbA1C (%) até o desfecho do estudo populacional (IDT)
| Grupo de Tratamento | N |
Alteração média |
IC de 95% | valor de p |
| Nat. 120 mg + Met. 500 mg | 162 | -1,43(0,09) | (-1,6,-1,25) | 0,0001* |
| Nat. 120 mg | 171 | -0,45(0,09) | (-0,62, -0,28) | 0,0001* |
| Met. 500 mg | 172 | -0,78(0,09) | (-0,95, -0,61) | 0,0001* |
| Placebo | 160 | -0,45(0,09) | (0,27, 0,62) | 0,0001* |
| Nat. 120 mg + Met. 500 mg vs. placebo | -1,88(0,12) | (-2,12, -1,63) | 0,0001* | |
| Nat. 120 mg vs. placebo | -0,9(0,12) | (-1,14, -0,66) | 0,0001* | |
| Met. 500 mg vs. placebo | -1,23(0,12) | (-1,48, -0,099) | 0,0001* | |
| Nat. 120 mg + Met. 500 mg vs. Nat. 120 mg | -0,98(0,12) | (-1,22, -0,74) | 0,0001* | |
| Nat. 120 mg + Met. 500 mg vs. Met 500 mg | -0,65(0,12) | (-0,89, -0,4) | 0,0001* | |
| Nat 120 mg vs. Met 500 mg | -0,34(0,12) | (0,09, 0,57) | 0,0001* |
A redução no GPJ para a terapia de nateglinida em combinação com metformina foi estatisticamente significante maior do que nateglinida e metformina em monoterapia, e a redução para a metformina em monoterapia foi significante maior do que nateglinida em monoterapia (veja Tabela 4).
Tabela 4 – Alterações de GPJ (mmol/L) do início ao desfecho do estudo (IDT populacional)
| Grupo de Tratamento |
Alteração média |
IC de 95% | valor de p |
| Nat. 120 mg + Met. 500 mg vs. Nat. 120 mg | -1,7 (0,26) | (-2,21, -1,19) | 0,001* |
| Nat. 120 mg + Met. 500 mg vs. Met 500 mg | -0,78 (0,26) | (-1,29, 0,27) | 0,0027* |
| Nat 120 mg vs. Met 500 mg | 0,92 (0,26) | (0,41, 1,42) | 0,0004* |
Nat = nateglinida, Met = metformina
EP = erro padrão
IC = intervalo de confiança
A terapia de combinação e a nateglinida em monoterapia foram significantemente melhores do que o placebo e a metformina em monoterapia na diminuição das excursões de glicose pós-Sustacal pós-prandial.
Após 24 semanas de tratamento, pacientes que completaram o estudo principal ou descontinuaram por sintomas de hiperglicemia ou resposta terapêutica insatisfatória após pelo menos 12 semanas de tratamento foram inscritos em um estudo de extensão duplo-cego, randomizado, grupo paralelo, dose fixa de 28 semanas de duração. Deste modo, 52 semanas do total do vínculo de tratamento duplo foi administrado desde a randomização no estudo principal. Os indivíduos elegíveis continuaram o tratamento duplo-cego randomizado em toda a extensão, com uma exceção: indivíduos no grupo de tratamento duplo-cego com placebo foram transferidos para o grupo duplo-cego com nateglinida em consequência da entrada neste estudo de extensão. 400 indivíduos (103 no grupo com nateglinida mais metformina, 104 no grupo com nateglinida, 89 no grupo com nateglinida placebo e 104 no grupo com metformina) foram inscritos no estudo de extensão e 224 completaram o estudo (69 no grupo com nateglinida mais metformina, 48 no grupo com nateglinida, 47 no grupo com nateglinida placebo e 60 no grupo com metformina).
A terapia de combinação de nateglinida e metformina resultou em uma redução significantemente maior na HbA1C do início para a extensão da intenção de tratar (EXT IDT) da população em relação a qualquer uma das monoterapias e placebo. No entanto, a redução foi significativa em GPJ com terapia combinada apenas quando em comparação com nateglinida monoterapia e com placebo.
A nateglinida e metformina parecem ter mecanismo de ação complementar quando administrados com uma terapia de combinação, com efeitos da metformina sobre o GPJ e efeitos da nateglinida sobre as excursões de glicose pós-prandial produzindo diminuição sinérgica na HbA1C e GPJ.