Descrição:
O palivizumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado, direcionado para um epítopo no sítio antigênico A da proteína de fusão do vírus sincicial respiratório (VSR). Este anticorpo monoclonal humanizado é composto de 95% de sequências de aminoácidos humanos e 5% de murinos. O palivizumabe é composto por duas cadeias pesadas e duas leves e apresenta um peso molecular de aproximadamente 148.000 Daltons.
Farmacologia clínica:
Mecanismo de ação: O palivizumabe apresenta atividade neutralizante e inibitória de fusão contra o VSR. Em experimentos laboratoriais, essas atividades inibem a replicação do VSR. Embora possam ser isoladas cepas resistentes de VSR em estudos laboratoriais, todos os isolados de VSR de um estudo clínico analisado foram neutralizados pelo palivizumabe. Concentrações séricas de aproximadamente 30 mcg/mL de palivizumabe reduziram, em média, 99% da replicação pulmonar do VSR em modelo de rato. Avaliou-se a atividade neutralizante in vivo do palivizumabe em um estudo randomizado e placebo-controlado realizado em 35 pacientes pediátricos com entubação traqueal devido à infecção por VSR. Nestes pacientes, o palivizumabe reduziu significativamente a quantidade de VSR no trato respiratório inferior, quando comparado com pacientes do grupo controle.
Farmacocinética: Nos estudos em voluntários adultos, o palivizumabe apresentou perfil farmacocinético semelhante ao de um anticorpo IgG1 humano em relação ao volume de distribuição (média de 57 mL/kg) e à meia-vida (média de 18 dias). Nos estudos em crianças, a meia-vida média do palivizumabe foi de 20 dias e doses intramusculares mensais de 15 mg/kg alcançaram concentrações séricas de vale médias de 30 dias de aproximadamente 40 mcg/mL após a primeira administração, aproximadamente 60 mcg/mL após a segunda e cerca de 70 mcg/mL após a terceira e quarta administrações.
Em pacientes pediátricos que receberam palivizumabe num período de sazonalidade, a concentração sérica média após a primeira e quarta injeção foram aproximadamente 60 e 90 mcg/mL, respectivamente.
Pacientes pediátricos com idade menor ou igual a 24 meses com cardiopatia congênita hemodinamicamente significativa receberam palivizumabe e foram submetidos a cirurgia aberta de bypass cardiopulmonar. A concentração sérica média de palivizumabe foi de aproximadamente 100 mcg/mL antes do bypass e diminuiu para aproximadamente 40 mcg/mL após o bypass.
Um estudo clínico aberto de fase II prospectivo, avaliou a farmacocinética, segurança e imunogenicidade após a administração de 7 doses de palivizumabe indicando que os níveis médios adequados de palivizumabe foram alcançados em todas as 18 crianças do estudo.
•Dados microbiológicos:
Atividade antiviral: A atividade antiviral do palivizumabe foi avaliada em ensaio de microneutralização no qual concentrações de anticorpo VSR foram incubadas, de forma crescente, anteriormente à adição de células humanas epiteliais HEp-2. Após 4 a 5 dias de incubação, o antígeno VSR foi quantificado em ensaio de imunoadsorção ligado à enzima (ELISA). A concentração de neutralização (50% da concentração efetiva [EC50]) é expressa como a concentração de anticorpo necessária para reduzir a detecção de antígeno VSR em 50% quando comparada com células infectadas por vírus não tratadas. O palivizumabe apresentou, respectivamente, valores médios de EC50 de 0,65 mcg/mL (média [desvio padrão] = 0,75 [0,53] mcg/mL; n=69, intervalo de 0,07 – 2,89 mcg/mL) e 0,28 mcg/mL (média [desvio padrão] = 0,35 [0,23] mcg/mL; n=35, intervalo de 0,03 – 0,88 mcg/mL) contra isolados clínicos VSR A e VSR B. A maioria de isolados clínicos de VSR testados (n=96) foi coletada de indivíduos nos Estados Unidos e o restante no Japão (n=1), Austrália (n=5) e Israel (n=2). Estes isolados apresentam o polimorfismo sequencial VSR F mais comumente encontrado em isolados clínicos em todo o mundo.
Resistência: O palivizumabe liga-se a uma região altamente conservada no domínio extracelular da proteína VSR F, referida como sítio antigênico II ou sítio antigênico A, a qual compreende os aminoácidos 262 a 275. Todos os mutantes de VSR que apresentam resistência ao palivizumabe demonstraram conter mudanças nos aminoácidos desta região da proteína F. Nenhuma variação sequencial polimórfica ou não polimórfica fora do sítio antigênico A na proteína VSR F tem demonstrado conferir resistência do VSR à neutralização por palivizumabe. Ao menos uma das substituições ligadas a resistência, N262D, K272E/Q ou S275F/L, foi identificada em 8 dos 126 de isolados clínicos de VSR de pacientes nos quais houve falha na imunoprofilaxia, resultado em frequência de 6,3% de mutação associada à resistência. Uma revisão de achados clínicos não revelou uma associação entre mudanças na sequência do sítio antigênico A e gravidade da doença em crianças tratadas com palivizumabe que desenvolveram doença do trato respiratório inferior causada por VSR. A análise de 254 isolados clínicos de VSR coletados de indivíduos que nunca haviam recebido imunoprofilaxia revelou 2 substituições associadas a resistência ao palivizumabe (1 com N262D e 1 em S275F), resultando na frequência de 0,79% de mutação associada à resistência.
Características farmacológicas synagis
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